Dissertation (Metadaten)
Titel:Charakterisierung, Struktur-Aktivitäts-Beziehungen und Mechanismus eines mikrosomalen, N-reduktiven Biotransformationssystems
 
Autor:Wiebke Karhan
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-6014
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:610 Medizin und Gesundheit
 
Datum der mdl. Prüfung:12.06.2002
 
Referent(in):Prof. Dr. B. Clement
Korreferent(en) Korreferentin:Prof. Dr. W. Blaschek
 
Beschreibung:Die folgende Arbeit beschäftigt sich mit einem N-reduktiven mikrosomalen Enzymsystem, das die Umsetzung von Amidoximen zu den entsprechenden Amidinen katalysiert. Dieses Enzymsystem setzt sich aus den drei Komponenten Cytochrom b5, Cytochrom b5-Reduktase sowie einem P450-Enzym zusammen. Aufgrund der Verwendung zahlreicher Amidoxime als Prodrugs von Amidinen ist es von großer Bedeutung, das entsprechende P450-Isoenzym zu identifizieren, welches für die Aktivierung dieser Prodrugs verantwortlich ist. Zudem stellt die Reduktion solcher N-hydroxylierten Verbindungen in vielen Fällen einen Detoxifizierungs-mechanismus dar. Das P450-Isoenzym 2A6 wurde nach literaturbekannter Vorschrift aus humanen Lebermikrosomen gereinigt. Durch Markeraktivitäten sowie Antikörper-Studien und einer Aminosäuresequenz-Analyse konnte Cytochrom P450 2A6 als das für die Reduktion von N-hydroxylierten Verbindungen im Menschen verantwortliche Isoenzym identifiziert werden. Studien zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen zeigten die effiziente Reduktion verschiedener para-substituierter Benzamidoxime zu den Benzamidinen. Zudem konnten Hinweise auf eine Korrelation von Hammetschen sigma-Konstanten mit den Km-Werten der einzelnen Substrate erhalten werden. Weiterhin brachten Umsetzungen unter anaeroben Bedingungen, Inhibitorstudien sowie Substratbindungsspektren Informationen zum Mechanismus der Reduktion durch Cytochrom P450.
 
Schlagworte:Biotransformation, Benzamidoxim, Reduktion, CYP2A6, Reinigung, Struktur-Aktivitäts-Beziehungen, Hammett, Hansch, Mechanismus
 
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