Dissertation (Metadaten)
Titel:Mechanismen der Regulation des Caspase-unabhängigen Zelltods durch Sphingolipidmediatoren
 
Autor:Lutz Thon
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-10410
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:610 Medizin und Gesundheit
 
Datum der mdl. Prüfung:22.04.2004
 
Referent(in):Prof. Dr. Dieter Adam
Korreferent(en) Korreferentin:Prof. Dr. Thomas C.G. Bosch
 
Beschreibung:Die Zielsetzung dieser Arbeit war es, weitere Erkenntnisse über die Signalwege des Caspase-unabhängigen programmierten Zelltods zu gewinnen. Um den Mechanismus des Caspase-unabhängigen Zelltods zu untersuchen, eignet sich besonders das murine L929 Zellsystem. In diesem löst TNF einen Caspase-unabhängigen Zelltod aus, ohne dass es nötig wäre, Caspasen zu inhibieren. Als Mediator dieses Zelltods fungiert Ceramid, das aufgrund der TNF-vermittelten Aktivierung der A-SMase gebildet wird (Strelow et al., 2000). Im Gegensatz zu L929 Zellen erfordert die Analyse des Caspase-unabhängigen programmierten Zelltods in den meisten anderen Zellsystemen die aktive Inhibition der interferierenden Caspase-abhängigen Signalwege. Deshalb wurde zuerst in dem etablierten L929 Zellsystem untersucht, ob Ceramid auch in Anwesenheit des Caspase-Inhibitors zVAD-fmk eine entscheidende Rolle im TNF-induzierten Zelltod dieser Zellen spielt. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Aktivität der A-SMase gebildetes Ceramid ebenfalls den zVAD-beschleunigten TNF-induzierten Caspase-unabhängigen Zelltod von L929 Zellen vermittelt. Anschließend wurde in anderen Zellsystemen der Caspase-unabhängige Zelltod untersucht und es konnte in murinen NIH3T3 und humanen Jurkat T-Zellen gezeigt werden, dass auch der Caspase-unabhängige Zelltod dieser Zellen durch Ceramid vermittelt wird. Im Einklang mit den vorherigen Ergebnissen wird das Zelltod-vermittelnde Ceramid nicht durch die Aktivierung der N-SMase oder Ceramidsynthase, sondern durch eine Aktivierung der A-SMase generiert. Diese Untersuchungen zeigen weiterhin, dass Ceramid nicht nur in fibroblastoiden Zellen, sondern auch in Zellen lymphoiden Ursprungs den Caspase-unabhängigen Zelltod vermittelt. Des weiteren wurden erste Hinweise dafür gefunden, dass auch die Caspase-unabhängige Komponente des TRAIL-induzierten Zelltods durch Ceramid vermittelt wird. Diese Ergebnisse lassen gemeinsam den Schluss zu, dass Ceramid ein generellerer Mediator des Caspase-unabhängigen programmierten Zelltods sein könnte. Die Aktivierung der A-SMase scheint dabei von der Kinase RIP abhängig zu sein, da in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, dass RIP-defiziente Zellen kein Ceramid mehr generieren können und resistent gegenüber dem Caspase-unabhängigen programmierten Zelltod sind. Die Charakterisierung des Caspase-unabhängigen Zelltods auf molekularer und zellulärer Ebene zeigt, dass der Caspase-unabhängigen Zelltod keine klassische Nekrose (Unfalltod) darstellt, sondern wie die Apoptose auf Prozessen der Signaltransduktion beruht und somit einen Ansatzpunkt für die Therapie von Erkrankungen mit gestörter Zellproliferation (Autoimmunerkrankungen, Krebs) darstellen könnte.
 
Schlagworte:Ceramid, Zelltod, Sphingomyelinase, Nekrose, Apoptose, Zelltod, RIP, TNF, L929, Caspase
 
Dokumente:
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