Dissertation (Metadaten)
Titel:Untersuchungen zum molekularen Mechanismus des Tumor Nekrose Faktor-induzierten nekrotischen Zelltods in murinen Fibroblasten
 
Autor:Ulf-Eike Werner
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-11929
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:610 Medizin und Gesundheit
 
Datum der mdl. Prüfung:13.09.2004
 
Referent(in):Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Silvia Bulfone-Paus
Korreferent(en) Korreferentin:Prof. Dr. rer. nat. Thomas Bosch
 
Beschreibung:Durch die Stimulation mit TNF bei gleichzeitiger Inhibition der Caspasen mit dem Breitbandcaspaseinhibitor zVAD kann in NIH3T3-Zellen ein nekrotisch-ähnlicher programmierter Zelltod (NPZ) ausgelöst werden. In der vorliegenden Arbeit konnte zunächst eine Hochregulation des zellzyklusregulierenden Proteins p21WAF1/Cip1 vor Eintritt des Zelltods nachgewiesen werden. Durch die Lokalisation von p21WAF1/Cip1 im Zellkern und dessen Koimmunpräzipitation mit cdk2 konnte bewiesen werden, dass p21WAF1/Cip1 in der Lage ist, seiner Funktion als CDK-Inhibitor nachzugehen. Eine Inhibition der Hochregulation von p21WAF1/Cip1 blockierte den TNF/zVAD-induzierten Zelltod jedoch nicht, sondern verstärkte diesen noch zusätzlich. p21WAF1/Cip1 ist demnach nicht die Ursache für den NPZ nach TNF/zVAD-Behandlung in NIH3T3-Zellen, sondern vielmehr führt die Hochregulation von p21WAF1/Cip1 zu einem transienten G2/M-Arrest, der den Eintritt des Zelltods verzögert. Es zeigte sich weiterhin, dass weder Autophagie als alternativer Zelltodmechanismus in Frage kommen konnte noch die Aktivitäten von Cathepsin D, Omi/HtrA2 oder PARP eine Rolle während des NPZs in NIH3T3-Zellen spielen. Darüber hinaus wurde das Protein cFLIP untersucht, für das sowohl pro-proliferative als auch pro- sowie antiapoptotische Wirkungen beschrieben sind. Im Rahmen dieser Arbeit konnte zwar nicht ermittelt werden, dass die kurze Form des cFLIP, FLIP(s), NPZ verzögert oder gar verstärkt. Jedoch konnte nachgewiesen werden, dass FLIP(s) die Aktivität von NF-kB und Erk steigern kann und somit zwei Signalwege, die wichtig für die Proliferation sind, positiv beeinflussen kann.
 
Schlagworte:Programmierter Zelltod, Apoptose, Nekrose, Tumor Nekrose Faktor, p21, FLIP
 
Dokumente:
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