Dissertation (Metadaten)
Titel:Studium neuer Phase II-Reaktionen von ausgewählten Arzneistoffen mithilfe von Hepatozytenkulturen und UDP-Glucuronyltransferasen
 
Autor:Anja Kristina Fröhlich
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-12808
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:610 Medizin und Gesundheit
 
Datum der mdl. Prüfung:14.12.2004
 
Referent(in):Prof. Dr. B. Clement
Korreferent(en) Korreferentin:Prof. Dr. W. Blaschek
 
Beschreibung:Primäre Hepatozytenkulturen stellen ein geeignetes in vitro-Modell für Biotransformationsstudien und zur Aufklärung potenzieller Interaktionen von Xenobiotika dar. Im Gegensatz zu den häufig eingesetzten Leberparenchymzellen der Ratte, die jedoch große Speziesunterschiede zum Metabolismus des Menschen aufweist, gelten Hepatozyten porcinen Ursprungs als mögliche Alternative für das begrenzt verfügbare humane Lebermaterial. In dieser Arbeit wurden deshalb vergleichende Phase I- und Phase II-Studien anhand bestimmter stickstoffhaltiger Modellverbindungen in porcinen und humanen Hepatozytenkulturen sowie Studien zur Cytochrom P450-Induktion mit Schweinehepatozyten durchgeführt. Beide Spezies wiesen bezüglich der untersuchten Reaktionen große Übereinstimmungen auf. Aufgrund des Einsatzes zahlreicher N-hydroxylierter Verbindungen als Prodrugs war neben der N-reduktiven Aktivierung insbesondere die Untersuchung von Phase II-Metaboliten der Modellsubstrate Benzamidoxim (Amidoxim), N-Hydroxydebrisoquin (N-Hydroxyguanidin) und Guanoxabenz (N-Hydroxyamidinohydrazon) von großer Bedeutung. LC/MS-Studien lieferten Hinweise auf die Bildung mehrerer Konjugate sowohl in Hepatozytenkulturen als auch mit UDP-Glucuronyltransferasen. Hierbei ermöglichten synthetische Referenzsubstanzen die eindeutige Identifizierung der O-Glucuronide von N-Hydroxydebrisoquin und Benzamidoxim.
 
Schlagworte:porcine und humane Hepatozytenkulturen, UDP-Glucuronyltransferasen, Glucuronidierung, Benzamidoxim, N-Hydroxydebrisoquin, Guanoxabenz
 
Dokumente:
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