Dissertation (Metadaten)
Titel:Evaluation of susceptibility genes for infammatory bowel disease by association study and candidate gene analyses
 
Autor:Weiyue Zheng
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-16308
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:610 Medizin und Gesundheit
 
Datum der mdl. Prüfung:07.02.2006
 
Referent(in):Thomas C.G. Bosch
Korreferent(en) Korreferentin:Stefan Schreiber
 
Beschreibung:Genomweite Kopplungsstudien haben Chromosom 7p21.3 und Chromosom 12q14 als Kandidatenregionen f¨¹r chronisch entz¨¹ndliche Darmerkrankungen (CED) identifiziert. Vor kurzem wurde ein Mausphänotyp mit Diarrhö und Becherzellenfehlfunktion beschrieben (Europäisches Patent WO2004056858), was durch eine Fehlfunktion im Anterior Gradienten Protein 2 verursacht wird. Die Gene, welche f¨¹r die menschlichen Homologe der Anterior Gradienten Proteine 2 und 3 kodieren (AGR2 and AGR3), liegen auf Chromosom 7p21.3. Die Genstrukturen von AGR2 und AGR3 wurden verifiziert, und es wurde eine Mutationsdetektion in 46 Individuen mit CED durchgef¨¹hrt. Die Assoziation von 30 SNPs mit Ulcerativer Colitis (UC, N=317) und Morbus Crohn (CD, N=631) wurde in einer deutschen Kohorte getestet und und in einer englischen (UK) Kohorte von 384 CD und 311 UC Patienten verifiziert. Es konnte ein Assoziationssignal in der 5¡¯-Region des AGR2 Genes identifiziert werden. AGR2 ist in UC-Patienten herunterreguliert, verglichen mit gesunden Kontrollen. Luciferase Analysen des AGR2 Promotors zeigten eine Regulation durch die Becherzell-spezifischen Transkriptionsfaktoren FOXA1 und FOXA2. AGR2 liefert neue Einblicke in die Pathogenese von CED und in die Aufrechterhaltung des epithelialem Zusammenhalts. In der Region auf Chromosom 12q14 wurden 50 SNPs in einer deutschen Kohorte genotypisiert (484 mit CD, 292 mit UC), um die Region auf ein potentielles Krankheitsgen einzuschränken. Der am stärksten signifikante SNP (rs7955726), lokalisierte zwischen Exon 3 und Exon 4 des BC039369 Genes. Das BC039369 Gen wird am stärksten im Thymus exprimiert und hat hohe Ähnlichkeit mit ATPase Proteinen. Die Mutationsdetektion und Genotypisierung von BC039369 ergab nur schwach signifikante Ergebnisse. Der SNP rs7955726 beeinflusst die Bindungsstelle von NF-E2 und AP1. BC039369 könnte ein Kandidatengen f¨¹r Patienten mit UC sein, die zugrunde liegenden Mechanismen konnten aber bisher nicht aufgeklärt werden.
 
Schlagworte:Inflammatory bowel disease, AGR2, Chromosome 12, Ulcerative Colitis, Crohn's disease
 
Dokumente:
d1630.pdf (2.240 kB)    ZIP generieren   Details >>