Dissertation (Metadaten)
Titel:Positionsklonierung eines Kandidatengens für chronisch entzündliche Darmerkrankungen auf dem humanen Chromosom 16
 
Autor:Andreas Rüther
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-18214
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:610 Medizin und Gesundheit
 
Datum der mdl. Prüfung:01.02.2006
 
Referent(in):Prof. Dr. Günther B. Hartl
Korreferent(en) Korreferentin:Prof. Dr. Stefan Schreiber
 
Beschreibung:Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) zählen mit ihren beiden Subphänotypen Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) zu den komplexen Erkrankungen, denen eine polygenetische und umweltbedingte Ätiologie zu Grunde liegt. Das bisher stärkste Risikogen für die CED konnte in Form von NOD2 auf der Basis einer Kopplungsregion (IBD1) auf dem Chromosom 16 identifiziert werden. Eine Stratifizierung gegen die NOD2-Riskovarianten in unabhängigen Kopplungsanalysen erbrachte den Hinweis auf ein weiteres, NOD2-unabhängiges Krankheitsgen auf dem Chromosom 16q; dieses galt es in einer Kandidatengenstudie zu identifizieren. In einem umfassenden Feinkartierungsexperiment wurden 436 SNP-Marker einer 35Mb großen Region in insgesamt 6.688 Individuen genotypisiert. Das Studiendesign war als familien- und populationsbasierte Assoziationsstudie angelegt und die Auswertung über die TDT- und Fall-Kontroll-Statistik konnte die Gene BRD7, GPR56, ZFP90, ZNF19 und ZNF23 als Kandidatengene ausweisen. Ein 5-Marker-Haplotyp des ZFP90-Gens zeigte eine deutliche CED-Assoziation (p=0,00035) basierend auf einer gerichteten Vererbung in den Patienten. Desweiteren konnte eine statistische Erhöhung des Krankheitsrisikos für den Phänotyp MC um den Faktor 1,4 (OR=0,74, 95%-KI 0,61-0,91) für einzelne Varianten der Gene ZNF19 und ZNF23 identifiziert werden. Zwei Mutationen der 5’-UTR-Region des GPR56-Locus zählten durch eine starke allelische Assoziation in der Fall-Kontroll-Statistik (p=0,0009 und p=0,0008) ebenfalls zu den ermittelten Risikovarianten für diesen Krankheitsphänotyp. Das Gen BRD7 erhielt den bedeutesten Kandidatengenstatus in dieser Studie, da eine Replikation der assoziierten Genvarianten in einer unabhängigen Studienpopulation erbracht werden konnte. Fünf Einzelbasenpolymorphismen (SNPs) des BRD7-Locus zeigten sowohl in der familien- als auch populationsbasierten Teststatistik eine starke Assoziation mit dem Phänotyp CED (p=0,006-0,003) und eine moderate Bedeutung für die Subphänotypen MC und CU (p=0,03-0,003). Die physikalische Nähe (328Kb) des BRD7-Locus zu dem MC-Krankheitsgen NOD2 wurde als potentieller Einflussfaktor auf die BRD7-Assoziation betrachtet und mittels einer LD-Block-basierten Genotypenpaarung der Patienten und Kontrollindividuen als nicht relevant für den Phänotyp CED und CU beurteilt. Die D’-basierte LD-Analyse der BRD7-NOD2-Region unterstrich diese Annahme durch eine schwache Kopplung der beiden Genloci (D’<=0,2). Einen funktionellen Risikostatus konnte auf der Basis der vorliegenden Untersuchung bisher keinem der fünf Gene zugesprochen werden. Folgestudien zur Untersuchung der Krankheitsrelevanz des BRD7-Locus für die Colitis ulcerosa könnten jedoch insbesondere vor dem Hintergrund der für diesen Phänotyp nicht vorhandenen Assoziation des NOD2-Krankheitsgens von größter Bedeutung sein.
 
Schlagworte:chronische Entzündung, CED, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Assoziationsstudie, NOD2, Positionsklonierung, Kandidatengen
 
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