Dissertation (Metadaten)
Titel:Pharmakokinetische und pharmakogenetische Studien zur Optimierung und Individualisierung der Therapie maligner Erkrankungen am Beispiel von Idarubicin und Irinotecan
 
Autor:Nina Hoppe
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-18812
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:610 Medizin und Gesundheit
 
Datum der mdl. Prüfung:13.11.2006
 
Referent(in):HSD Dr. Thomas Kunze
Korreferent(en) Korreferentin:Prof. Dr. Frank Gieseler
 
Beschreibung:Die Therapieoptimierung und -individualisierung werden in der Onkologie als zwei etablierte Ziele angesehen, da viele Zytostatika eine hohe interindividuelle Variabilität in ihrer Pharmakokinetik aufweisen. Ziel ist es Dosierungsstrategien zu finden, die bei hoher Effektivität der Therapie eine akzeptable Toxizität mit sich bringen. Je nach Zytostatikum bieten sich unterschiedliche Ansatzpunkte an diese Ziele zu verfolgen. Für die Irinotecan-Therapie, die als First-line-Therapie zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms eingesetzt wird, stellt eine Dosisindividualisierung aufgrund von genetischen Unterschieden einen vielversprechenden Ansatz dar. In der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zur Bioanalytik, Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und Toxizität des Irinotecans innerhalb einer Phase-IV-Studie mit 20 Patienten durchgeführt. Darüber hinaus wurden individuelle Patientenfaktoren, wie z.B. Alter, Geschlecht, Gewicht und Körperoberfläche mit der Pharmakokinetik des Irinotecans korreliert. Der Schwerpunkt der Arbeit lag dabei auf dem pharmakogenetischen Aspekt. Neben bereits schon untersuchten Polymorphismen (MDR1: C1236T und C3435T; UGT1A1: UGT1A1*28), wurde erstmals der Einfluss ausgewählter Polymorphismen des OATP C-Transporters (OATP-C*1b, OATP-C*5 und OATP-C*15) auf die Irinotecan-Pharmakokinetik in einer kaukasischen Patientenpopulation erforscht. Im Gegensatz zu den Ergebnissen mit einer asiatischen Patienten-Population, konnten für die Polymorphismen des OATP-C-Transporters in der vorliegenden Studie keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Irinotecan-Pharmakokinetik festgestellt werden. Ebenso ergaben sich keine signifikanten Unterschiede für die anderen untersuchten Polymorphismen. Ein Ansatz zur Optimierung der Idarubicin-Therapie, welche häufig zur Behandlung akuter Leukämien eingesetzt wird, stellt die Verlängerung der Standardinfusionsdauer dar. Im Rahmen einer Phase-IV-Studie mit 33 Leukämie-Patienten wurden erstmals Untersuchungen zur intra- und extrazellulären Pharmakokinetik des Idarubicins in Abhängigkeit von der Infusionsdauer durchgeführt, wobei ein Teil der Patienten die Idarubicin-Dosis als 30-minütige und der andere Teil als 180-minütige Infusion erhielt. Die Verlängerung der Infusionsdauer führte sowohl im Plasma als auch in den untersuchten Blutzellen zu signifikant höheren Idarubicin AUCs. Außerdem zeigten die Patienten mit der schnellen Infusion eine höhere renale Idarubicin-Clearance. Darüber hinaus ließ sich ein Effekt des Albumin-Spiegels auf die Idarubicin-Pharmakokinetik in Abhängigkeit von der Applikationsdauer feststellen.
 
Schlagworte:Pharmakokinetik, Idarubicin, Irinotecan, Phase-IV-Studie, Pharmakogenetik, Therapieoptimierung, OATP-C, Infusionsdauer, Polymorphismen, Dosisindividualisierung
 
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