Dissertation (Metadaten)
Titel:N-Hydroxyguanidinderivate von Neuraminidasehemmstoffen
 
Autor:Jan Sievers
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-21482
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:540 Chemie
 
Datum der mdl. Prüfung:17.07.2007
 
Referent(in):Prof. Dr. B. Clement
Korreferent(en) Korreferentin:Prof. Dr. D. Heber
 
Beschreibung:Basische Arzneistoffe mit funktionellen Gruppen wie Amidinen und Guanidinen liegen unter physiologischen Bedingungen protoniert vor und sind damit in der Regel zu hydrophil, um in ausreichendem Maß absorbiert werden zu können. Eine geeignete Möglichkeit, die orale Bioverfügbarkeit zu verbessern, stellt die Verwendung ihrer N-hydroxylierten Derivate, der Amidoxime und der N-Hydroxyguanidine, als Prodrugs mit niedrigerer Basizität dar. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden N-Hydroxyguanidinderivate der Neuraminidasehemmstoffe Zanamivir und Oseltamivir mit veresterten Carbonsäurefunktionen synthetisiert, die als bifunktionelle Prodrugs fungieren sollten. Nach Bioaktivierung durch N-Reduktion und Esterspaltung sollte im Körper die Wirkform mit Guanidinfunktion und freier Carbonsäure freigesetzt werden. Die orale Bioverfügbarkeit des entsprechenden N-Hydroxyguanidinderivates von Zanamivir wurde in einer Bioverfügbarkeitsstudie an Ratten im Vergleich zur intravenösen Applikation seiner Wirkform getestet. In dieser konnte nach peroraler Applikation kein messbarer Plasmaspiegel nachgewiesen werden. Somit konnte der Nachweis für eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit des Zanamivirs durch perorale Applikation seines bifunktionellen Prodrugs nicht erbracht werden. Zurückzuführen ist dies vermutlich auf die immer noch zu hohe Hydrophilie des Moleküls, die durch weitergehende synthetische Maßnahmen weiter gesenkt werden muss, damit nach oraler Applikation wirksame Plasmaspiegel erreicht werden können.
 
Schlagworte:Hydroxyguanidine ; Synthese
 
Dokumente:
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