Dissertation (Metadaten)
Titel (original):Mögliche Mechanismen der Allergieprävention : dendritische Zellen als Regulatoren der durch Stallbakterien ausgelösten allergieprotektiven Immunantwort
(übersetzt):Possible mechanisms of allergy prevention : dendritic cells as regulators of the allergy-protective immune response induced by cowshed bacteria
 
Autor:Jennifer Debarry
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-23745
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:610 Medizin und Gesundheit
 
Datum der mdl. Prüfung:11.07.2007
 
Referent(in):PD Dr. Holger Heine
Korreferent(en) Korreferentin:Prof. Dr. Thomas Roeder
 
Beschreibung (original):Aktuelle epidemiologische Studien belegen, dass Kinder, die in einer bäuerlichen Umgebung aufwachsen, eine geringere Inzidenz für atopische Sensibilisierung, Heuschnupfen und Asthma aufweisen, als Kinder im selben Alter, die nicht in dieser Umgebung leben. Diese Befunde unterstützen die Hygiene-Hypothese, welche besagt, dass ein Kontakt zu einer Mikroorganismen-reichen Umgebung in den ersten Lebensjahren die Entwicklung von allergischen Reaktionen im späteren Leben beeinflusst. Da die ersten Lebensjahre wichtig für die Reifung des Immunsystems und der Entwicklung einer gesunden THelfer (TH)-Zell-Balance (TH1/TH2/TReg) sind, könnten die mikrobiellen Komponenten eine entscheidende Rolle bei der Ausrichtung diese Balance spielen, indem sie entweder TH1-Antworten begünstigen und dadurch die allergieassoziierte TH2-Antwort unterdrücken oder indem sie TReg-Antworten induzieren und damit generell alle überschießenden Immunantworten supprimieren. Daraus entstand die Frage, ob Mikroorgansimen der bäuerlichen Umgebung und/oder ihre Produkte in der Lage sind, die Immunantworten in einer dieser Weisen zu modulieren. Um die potentielle allergieprotektive Wirkung dieser Mikroorgansimen zu untersuchen, wurden zwei aus Kuhställen isolierte Bakterienstämme, Acinetobacter lwoffii F78 (A. lwoffii F78) und Lactococcus lactis G121 (L. lactis G121), ausgewählt und charakterisiert. Tatsächlich konnte in einem Mausmodell für allergisches Asthma gezeigt werden, dass beide Kuhstallisolate die allergischen Reaktionen der Mäuse reprimieren. Da unklar blieb, welche bakteriellen Moleküle und welche Rezeptoren und nachfolgenden Signaltransduktionswege beteiligt waren, wurde die Fähigkeit der Bakterien Immunantworten zu modulieren in humanen dendritischen Zellen (DCs) untersucht. Beide Bakterienstämme induzierten die Aktivierung und Reifung der DCs und führten zu einer stark TH1-polarisierten Immunantwort. Zudem konnten keine Anzeichen für die Induktion einer TH2- oder TReg- Antwort nachgewiesen werden. Um die für die TH1-Polarisierung verantwortlichen Strukturen der Bakterien näher zu charakterisieren wurde die Beteiligung verschiedener Rezeptoren des angeborenen Immunsystems untersucht. Diese Studien zeigten, dass der TLR4-Ligand von A. lwoffii F78, das LPS der äußeren Membran, für die TH1-polarisierenden Effekte verantwortlich ist und zumindest für die allergieprotektiven Fähigkeiten die bedeutendste Struktur dieses Bakterienstammes ist. Im Hinblick auf L. lactis G121 konnte die Notwendigkeit der zellulären Aufnahme des Bakteriums und damit die Involvierung eines intrazellulären Rezeptors, wahrscheinlich NOD2, für die TH1-polarisierenden Effekte nachgewiesen werden. Zudem induzierte L. lactis G121 eine untypische Zellkerntranslokation der NF-κB-Untereinheit c-Rel ohne gleichzeitige Translokation der p65- Untereinheit. Weiterhin konnte eine bis zu 48 h anhaltende Aktivierung der DCs durch L. lactis G121 festgestellt werden. Dies könnte ein wichtiger Mechanismus für eine dauerhafte Induktion einer anti-allergischen Immunantwort sein. Insgesamt untermauern diese Daten die Hygiene-Hypothese und implizieren dass die TH1- polarisierenden Eigenschaften der Bakterien wichtige Mechanismen für die allergieprotektiven Effekte der bäuerlichen Umgebung darstellen. Zudem liefert diese Arbeit erste Ansatzpunkte für die Entwicklung von allergieprotektiven Therapien mit einer potentiellen Anwendung der Kuhstallbakterien.
 
(übersetzt):Recent epidemiological studies clearly indicate that children who grow up in a farming environment show lower levels of atopic sensitization, hay fever and asthma than children of the same age living not in such an environment. These findings support the hygiene hypothesis, stating that an early-life contact to an environment rich in microbial compounds influences the development of allergic reactions later in life. As the first year of life is important for the maturation of the immune system and the establishment of the THelper (TH) cell balance (TH1/TH2/TReg) such microbial contact might play a pivotal role in adjusting this balance by either promoting TH1 responses and thereby inhibiting allergy-associated TH2 responses or promoting TRegs and thereby suppress in general overwhelming immune responses. Therefore the question arose if farm microbial organisms and/or their products may have the ability to modulate immune responses in either way. To gain further insight into the potential allergy-protective properties of farm microbes two bacterial species isolated from cowsheds of farms were selected and characterized, namely Acinetobacter lwoffii F78 (A. lwoffii F78) and Lactococcus lactis G121 (L. lactis G121). In fact, it could be shown that both bacterial isolates were able to reduce allergic reactions in a mouse model of allergic asthma. Since it remained unclear which bacterial molecules and which receptors and subsequent signal transduction pathways were involved, the immune modulatory capacities of the bacteria with focus on their influence on the TH cell balance were examined in human dendritic cells (DCs) as these cells provide a number of essential signals for T cell priming. Both bacterial strains induced activation and maturation of DCs and led to a strong TH1- polarizing immune response. Furthermore, no evidence for the induction of TH2 or TReg cells could be detected. To further characterize the microbial structures responsible for the allergyprotective properties the involvement of innate immune receptors that participated in recognition of the two bacteria strains was analyzed. These studies revealed that the TLR4 ligand from A. lwoffii F78, the LPS of the outer membrane is responsible for the TH1- polarizing effects of A. lwoffii F78 and, at least with respect to the allergy-protective properties, seems to be the most dominant structure of this strain. With respect to L. lactis G121, the requirement of phagocytic uptake and thus an intracellular receptor, which most likely is NOD2, could be shown for the TH1-polarizing effects. In addition, L. lactis G121 induced an atypical nuclear translocation of the NF-κB subunit c-Rel without translocation of the p65 subunit. Moreover, a sustained activation of DCs for up to 48 h was detected. This might be an important mechanism for a prolonged triggering of an anti-allergic immune response. Together, these data strongly support the hygiene hypothesis and imply that the TH1- polarization properties of the bacteria are important mechanisms for the allergy-protective farm effects. In addition, this work provides first starting points for the development of allergyprotective therapies with potential application of the cowshed bacteria.
 
Schlagworte:denritische Zellen, Allergie, Hygiene-Hypothese
dendritic cells, allergy, hygiene hypothesis
 
Dokumente: