Dissertation (Metadaten)
Titel (original):Function of matrix metalloproteinase 19 in cutaneous immunity
(übersetzt):Funktion der Matrixmetalloproteinase 19 in Entzündungsprozessen der Haut
 
Autor:Inken Maria Beck
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-26147
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:570 Biowissenschaften, Biologie
 
Datum der mdl. Prüfung:09.07.2007
 
Referent(in):Prof. Dr. Dr. Thomas Bosch
Korreferent(en) Korreferentin:Dr. Radislav Sedlacek
 
Beschreibung (original):In the work presented here, the role of matrix metalloproteinase 19 (MMP19) was studied in inflammatory reactions of the skin. Mice deficient for MMP19 were used to perform two cutaneous inflammation models. In the first model of irritant dermatitis (ICD) inflammatory reactions are independend of T lymphocytes (T cells), whereas the second model of contact hypersensitivity (CHS) requires hapten-specific T cells and thus adaptive immunity. In both models, ICD and CHS, MMP19-deficient mice (MMP19 -/-) exhibit strongly reduced skin inflammation, indicated by minimal edema formation, limited proliferation of keratinocytes, and reduced recruitment of inflammatory cells to the affected site. In the inflamed tissue, MMP19 -/- mice exhibit decreased numbers of T lymphocytes. During CHS, MMP19 -/- mice respond with reduced secretion of proinflammatory cytokines such as I-TAC, lymphotactin, and TCA-3, which act mainly as chemoattractant for T lymphocytes and thus contribute to reduced cellular influx. Moreover, MMP19-deficient mice show diminished activation of CD8-positive T cells, however, accurate T cell activation is essential for the elicitation of hypersensitivity inflammation. Under non-inflammatory conditions MMP19 -/- mice exhibit defective development of T cells that becomes apparent in reduced proliferation and maturation of thymocytes. MMP19-deficient mice show also reduced T cell populations in the blood, pointing towards limited emigration of mature T cells from thymus into the blood. Migration of cells to sites of inflammation requires proteolytic processing of connective tissue components. Since MMP19 is able to cleave several components of extracellular matrix (ECM) proteins such as collagen type IV, fibronectin, laminin, and nidogen, it is proposed that the lack of MMP19 activity contributes to inhibited cell migration. Employing MMP19-deficient macrophages, reduced transmigratory capacity was confirmed in vitro and in vivo. Altogether, MMP19 plays a critical role in inflammatory reactions of the skin, where MMP19 stimulate cytokine production, cell proliferation and migration. Additionally, MMP19 impacts thymocyte development and probably T cell emigration processes into periphery.
 
(übersetzt):In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der Matrixmetalloproteinase 19 (MMP19) in entzündlichen Reaktionen der Haut untersucht. Für diese Studien wurden zwei Entzündungsmodelle an MMP19-defizienten Mäusen durchgeführt. Im Modell der irritanten Dermatitis (ICD) laufen Entzündungsprozesse ohne direkte Beteiligung von T-Lymphozyten (T-Zellen) ab, dagegen erfordert das Modell der Kontakthypersensitivität (CHS) die Beteiligung von hapten-spezifischen T-Zellen innerhalb einer adaptiven Immunantwort. In beiden Modellen zeigen MMP19-defiziente (MMP19 -/-) Mäuse eine stark reduzierte Entzündung, die mit Verringerung der Gewebeschwellung, reduzierter Proliferation von Keratinozyten und verminderter Rekrutierung von Neutrophilen und anderen Entzündungszellen einher geht. In beiden Reaktionen liegt zudem eine verminderte Anzahl von T-Lymphozyten im entzündeten Gewebe vor. Im Model der CHS zeigen MMP19-defiziente Mäuse weiterhin eine verminderte Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen am Ort der Entzündung. Eine verminderte Ausschüttung der Chemokine I-TAC, Lymphotactin and TCA-3, die die Anlockung von T-Lymphozyten (T-Zellen) vermitteln, trägt zur verringerten Einwanderung von Zellen bei. Weiterhin zeigen MMP19-defiziente Mäuse eine verminderte Aktivierung von CD8-positiven T-Zellen, die jedoch für die Entstehung von akuten Entzündungsreaktionen entscheidend ist. Unabhängig von entzündlichen Prozessen wurden Defekte in der Entwicklung von T-Lymphozyten in MMP19 -/- Mäusen festgestellt, die sich in reduzierter Proliferation und verzögerter Reifung von Thymozyten äußern. Zudem zeigen diese Tiere eine veränderte Population von T-Zellen im Blut, was auf Einschränkungen in der Migration von reifen T-Zellen aus dem Thymus ins Blut hindeutet. Um an den Ort der Entzündung zu gelangen, müssen Zellen mittels Proteolyse Bindegewebsbestandteile prozessieren. Da MMP19 in der Lage ist, eine Vielzahl von Proteinen der extrazellulären Matrix (ECM) wie z. B. Kollagen Typ IV, Fibronektin, Laminin und Nidogen zu spalten, ist die verminderte Einwanderung von Zellen ins entzündete Gewebe mit dem Fehlen der proteolytischen Aktivität von MMP19 zu verstehen. Dies wurde an MMP19-defizienten Makrophagen bestätigt, die in vitro und in vivo eingeschränkte Transmigration zeigen. Zusammengefasst spielt die Matrixmetalloproteinase 19 eine wichtige Rolle in entzündlichen Reaktionen der Haut, wo sie die Proliferation, Zytokinsekretion und Migration von Zellen stimuliert. Ferner ist MMP19 an der Thymozytenentwicklung und möglicherweise an der Auswanderung von reifen T-Zellen aus dem Thymus beteiligt.
 
Schlagworte:matrix metalloproteinase, contact hypersensitivity
Matrixmetalloproteinase, Kontakthypersensitivität
 
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