Dissertation (Metadaten)
Titel (original):Untersuchungen zur Beteiligung verschiedener Reduktasen an der Aktivierung von N- und S-oxgnierten Prodrugs
(übersetzt):Studies on participation of various reductases in activation of N- and S-oxygenated prodrugs
 
Autor:Robert Reh
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-26643
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:500 Naturwissenschaften
 
Datum der mdl. Prüfung:11.12.2007
 
Referent(in):Prof. Dr. B. Clement
Korreferent(en) Korreferentin:HD Dr. T. Kunze
 
Beschreibung (original):Die Untersuchung und Charakterisierung der an Reduktionen beteiligten Enzyme ist besonders für die Entwicklung von Prodrugs von Bedeutung, die durch Reduktionsreaktionen aktiviert werden. Die Reduktion von Amidoximen (N-Hydroxyamidinen) zu Amidinen ist von besonderem Interesse, da Amidoximgruppen als Prodrugs stark basischer Amidingruppen mit geringer oraler Bioverfügbarkeit fungieren können. Dass auch Sulfoxide als Prodrugfunktion nutzbar sind, beweist das nicht-steroidale Antirheumatikum Sulindac. In der vorliegenden Arbeit wurde durch in vitro Untersuchungen mit porcinen Leberpräparationen und Methionin- sowie Thioanisolsulfoxid eine DTT-abhängige Sulfoxidreduktion unter aeroben Bedingungen gezeigt. An dieser Reduktion konnte eine Beteiligung der gereinigten mikrosomalen und mitochondrialen Benzamidoximeduktase aus der porcinen Leber ausgeschlossen werden. Des Weiteren wurde im Rahmen dieser Arbeit die enzymatische Reduktion von N-hydroxylierten Amidinen im Fettgewebe in Hinblick auf eine mögliche Beteiligung der Stearoyl-CoA Desaturase (SCD) untersucht. Dazu wurden porcine Fettgewebsikrosomen gewonnen und charakterisiert. An Hand von in vitro Untersuchungen der Benzamidoxireduktaseaktivität dieser Mikrosomen mit Hemmstoffen der SCD wurde auf eine Beteiligung dieses Enzyms an der Reduktion N-hydroxylierter Amidine geprüft. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen eine Beteiligung der SCD an der Reduktion von Amidoximprodrugs und zeigen erstmals, dass dieses Enzym auch Fremdstoffe als Substrat akzeptieren kann.
 
(übersetzt):The investigation and characterization of enzymes capable of catalyzing reductions has especially an importance for the development of reductive activated prodrugs. The reduction of amidoximes (N-hydroxyamidines) to amidines is of great relevance since amidoxime groups can serve as prodrugs for strongly basic amidines with poor oral bioavailability. The non steroidal antirheumatic agent Sulindac gives evidence, that the sulfoxide moiety can be utilized in prodrugs. This study reports an aerobe, DTT dependent sulfoxide reduction using in vitro tests with porcine liver preparations and methionine as well as thioanisole sulfoxide. Participation of benzamidoxime reductase purified from porcine liver can be excluded. Furthermore, this study investigates the enzymatic reduction of N-hydroxylated amidines in porcine adipose tissue particularly with regard to a possible participation of the enzyme stearoyl CoA desaturase (SCD). For that purpose adipose tissue microsomes were prepared and characterized. By means of in vitro tests of the benzamidoxime reductase activity of these microsomes using SCD inhibitors, the role of SCD in the reduction of N-hydroxylated amidines was investigated. The results of this study support an actual participation of SCD in the reduction of amidoxime prodrugs and demonstrate for the first time that SCD can also accept foreign compounds (xenobiotics) as substrates.
 
Schlagworte:Reduktasen, Prodrugs, Sulfoxide, N-hydroxylierte Amidine, Desaturase
reductases, prodrugs, sulfoxides, N-hydroxylated amidines, desaturase
 
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