Dissertation (Metadaten)
Titel:The role of mast cells in CD8+ T cell-mediated immune responses
 
Autor:Erietta Stelekati
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-26946
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:570 Biowissenschaften, Biologie
 
Datum der mdl. Prüfung:28.01.2008
 
Referent(in):Prof. Dr. Dr. Silvia Bulfone-Paus
 
Beschreibung (original):A precisely regulated crosstalk between innate and adaptive immunity is a prerequisite for an optimal immune response and successful survival strategy. Important players of innate immunity are the mast cells (MCs). These are long-living cells at sites of host-environment interface and important effector players during allergic responses. Recently, MCs have been described as central regulatory cells not only in innate but also in adaptive immune responses. MCs interact with cells of the adaptive immune system and recruit CD8+ T cells upon different stimuli. The purpose of this study was to investigate the interaction between MCs and CD8+ T cells, identify the factors that modulate this interaction and examine its downstream effects. By using murine bone marrow-derived MCs, this study demonstrated that MCs promote the survival of naïve, primary CD8+ T cells in an antigen-independent and cell-cell contact-dependent manner. The investigation of the antigen-dependent interaction between MCs and CD8+ T cells showed that MCs induce antigen-specific activation, proliferation and cytokine secretion by TCR-transgenic CD8+ T cells in vitro. Furthermore, the increased intracellular content of granzyme B and enhanced CD8+ T cell degranulation indicated an increase in the cytotoxic potential of CD8+ T cells. This antigen-driven communication between MCs and CD8+ T cells required both direct cell-cell contact and the release of soluble factors by MCs. TLR-mediated activation of MCs augmented their capacity to activate CD8+ T cells, partially due to enhanced surface expression of MHC class I molecules. Remarkably, the adoptive transfer of antigen-pulsed MCs induced proliferation of antigen-specific CD8+ T cells in vivo, in wild-type as well as in 2-microglobulin-deficient mice, which lack functional MHC class I expression. Thus, MCs promote CD8+ T cell responses, inducing effector CD8+ T cells in vitro and in vivo. Furthermore, CD8+ T cells enhanced the expression of several genes in MCs, in an antigen-dependent as well as antigen-independent manner, as demonstrated by differential gene expression analysis of MCs. Many of these genes are implicated in the signal transduction pathway of interferons, suggesting that the MC-CD8+ T cell interaction may contribute significantly to host defense mechanisms. Additionally, upregulation of major histocompatibility complex-related molecules and of the co-stimulatory molecule 4-1BB suggests that the contact with CD8+ T cells enhances the potential of MCs to modulate adaptive immune responses. In conclusion, this study adds new insights into the physiological role of MCs in the context of adaptive immune responses, such as a CD8+ T cell-driven antiviral immune response. This novel understanding of MC biology foresees new promising approaches for a therapeutic manipulation of antiviral immunity.
 
(übersetzt):Ein exakt regulierter Dialog zwischen angeborener und adaptiver Immunität ist eine wesentliche Voraussetzung für eine optimale Immunantwort und somit für eine erfolgreiche Überlebensstrategie. Zu den bedeutenden Zellen der angeborenen Immunität zählen unter anderen die Mastzellen (MZ). MZ sind langlebige Zellen, welche überwiegend an Umwelt-exponierten Körperflächen lokalisiert sind und wichtige Effektorzellen während einer allergischen Reaktion darstellen. Kürzlich wurden MZ als zentrale, regulatorische Zellen sowohl der angeborenen, als auch innerhalb der adaptiven Immunantwort beschrieben. MZ interagieren mit Zellen des angeborenen Immunsystems und vermögen nach unterschiedlicher Stimulation CD8+ T-Zellen zu rekrutieren. Absicht der vorliegenden Studie war es, die Interaktion zwischen MZ und CD8+ T-Zellen zu untersuchen, die diese Interaktion modulierenden Faktoren zu identifizieren und deren weiterführende Auswirkungen zu bestimmen. Unter Verwendung aus murinem Knochenmark generierter MZ zeigte diese Studie, dass MZ das Überleben naiver Primär-CD8+ T-Zellen Antigen-unabhängig und Zell-Zell-Kontakt-abhängig unterstützen. Untersuchungen der Antigen-abhängigen Interaktionen zwischen MZ und CD8+ T-Zellen zeigten, dass MZ eine Antigen-spezifische Aktivierung, Proliferation und Zytokinproduktion TCR-transgener CD8+ T-Zellen in vitro induzieren. Desweiteren deuten ein erhöhter intrazellulärer Gehalt an Granzym B und ein Anstieg der CD8+ T-Zell-Degranulation auf ein gesteigertes zytotoxisches Potential der CD8+ T-Zellen hin. Diese Antigen-gesteuerte Kommunikation zwischen MZ und CD8+ T-Zellen benötigte sowohl Zell-Zell-Kontakt als auch die Freisetzung löslicher Faktoren durch Mastzellen. Eine Aktivierung der MZ durch die Toll-like-Rezeptoren erhöhte deren Fähigkeit CD8+ T-Zellen zu aktivieren, teilweise vermittelt durch eine gesteigerte Zelloberflächenexpression der MHC Klasse I Molküle. Bemerkenswerter Weise induzierte der direkte Transfer Antigen-stimulierter MZ die Proliferation Antigen-spezifischer CD8+ T-Zellen in vivo, sowohl in wildtypischen als auch in 2-Mikroglobulin-defizienten Mäusen, welchen eine funktionale MHC Klasse I Expression fehlt. Somit wurde deutlich, dass MZ die CD8+ T-Zelle-Antwort fördern und dabei Effektor-CD8+ T-Zellen in vitro und in vivo induzieren. Zudem waren CD8+ T-Zellen in der Lage die Expression verschiedener Gene in MZ Antigen-abhängig als auch Antigen-unabhängig deutlich zu verstärken, wie mittels differentieller Genexpressionsanalyse gezeigt werden konnte. Viele dieser Gene haben eine wichtige Funktion innerhalb der Signaltransduktionswege von Interferonen, was zu der Annahme führte, dass die MZ-CD8+ T-Zell-Interaktion wesentlich zu Abwehrmechanismen beitragen könnte. Zusätzlich lässt die Hochregulation des Major Histocompatibility Complex-verwandten Moleküls 4—1BB vermuten, dass der Kontakt mit CD8+ T-Zellen das Potential der MZ, die adaptive Immunantwort zu modulieren, erhöhen könnte. Zusammenfassend ist zu sagen, dass diese Studie neue Einsichten in die physiologische Rolle der MZ im Kontext der adaptiven, wie einer CD8+ T-Zelle-gesteuerten anti-viralen Immunantwort gibt. Dieses neue Verständnis der MZ-Biologie birgt vielversprechende Ansätze für eine Manipulation der anti-viralen Immunantwort im therapeutischen Sinne.
 
Schlagworte:mast cells, CD8+ T cells, adaptive immunity
 
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