Dissertation (Metadaten)
Titel:Metabolismus und Bioverfügbarkeit von Serinprotease Inhibitoren und ihren Amidoxim-Prodrugs
 
Autor:Joscha Kotthaus
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-27018
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:610 Medizin und Gesundheit
 
Datum der mdl. Prüfung:05.02.2008
 
Referent(in):Prof. Dr. B. Clement
Korreferent(en) Korreferentin:HD Dr. T. Kunze
 
Beschreibung:Im Zuge der Entwicklung neuer Arzneistoffe erlangen Serinprotease Inhibitoren aufgrund ihres sehr breiten Einsatzgebiets zunehmend an Bedeutung. So stellen Inhibitoren von Matriptase und Urokinase Ansätze für Arzneistoffe in der Therapie maligner Erkrankungen dar, wohingegen Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa viel versprechende Therapeutika bei thrombotischen Erkrankungen sind. Aufgrund der erfolgreichen Strukturaufklärung der Serinproteasen mit Sequenz- und Röntgenkristallstrukturanalyse ist ein gezieltes Design selektiver Inhibitoren möglich. Der Curacyte AG ist die Entwicklung einer Vielzahl sehr potenter und hochselektiver peptidomimetischer Serinprotease Hemmstoffe gelungen. Für einige dieser Inhibitoren wurden Amidoxim-Prodrugs entwickelt, um die Bioverfügbarkeit der Arzneistoffkandidaten zu erhöhen. In dieser Arbeit wurden sowohl direkte Inhibitoren als auch ihre Prodrugs in vitro und in vivo ausführlich untersucht. Dabei wurden vor allem Parameter berücksichtigt, die bei der Entwicklung von Arzneistoffen in Hinblick auf Pharmakokinetik, Metabolismus, Interaktionen und Bioverfügbarkeit von Bedeutung sind. So wurden die Stabilitäten der Testsubstanzen eingehend untersucht und enzymatische Einflüsse auf die Verbindungen simuliert. Mit Hilfe von Enzympräparationen wurde der Metabolismus einiger Substanzen eingehend in vitro untersucht, um Erkenntnisse über deren Verstoffwechselung sowie Art und Quantität auftretender Metabolite zu erhalten. Zusätzlich konnten mit humanen und porcinen Enzymquellen die Aktivierung der Prodrugs in die entsprechenden Wirkformen gezeigt werden. Die Bestimmung der Plasmaproteinbindungen gab erste Hinweise auf mögliche Interaktionspotentiale mit anderen Arzneistoffen mit ausgeprägten Proteinbindungen. In Tierstudien wurden die Bioverfügbarkeiten und pharmakokinetischen Parameter der Prodrugs sowie ihrer Wirkformen sowohl in Schweinen als auch in Wistar-Ratten bestimmt. Außerdem konnte die Aktivierung der Prodrugs in Schweinen in vivo bestätigt werden. Die Organverteilung und der Metabolismus zweier Matriptase Inhibitoren wurden in einer Tierstudie an Mäusen bestimmt. Anhand der physikochemischen Parameter der Testverbindungen konnten kritische Stoffeigenschaften hinsichtlich der Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt identifiziert werden. Die in dieser Arbeit gewonnenen Daten leisten somit einen wichtigen Beitrag bei der präklinischen Entwicklung der getesteten Arzneistoffkandidaten.
 
Schlagworte:Inhibitoren, Serinproteasen, Prodrugs, Metabolismus
 
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