Dissertation (Metadaten)
Titel:Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Fumarsäureestern
 
Autor:Martin Rostami Yazdi
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-27682
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:500 Naturwissenschaften
 
Datum der mdl. Prüfung:04.02.2008
 
Referent(in):Prof. Dr. B. Clement
Korreferent(en) Korreferentin:Prof. Dr. U. Mrowietz, Prof. Dr. T. J. Schmidt
 
Beschreibung:Das Nutzen/Risiko-Verhältnis von Fumarsäureestern zur Therapie der Psoriasis wird als sehr gut eingestuft. Sowohl die Pharmakokinetik als auch die Pharmakodynamik der Substanzen sind aber bis heute noch nicht vollständig verstanden. Es stellte sich heraus, dass Fumarsäuredimethylester (DMF) der essentielle Bestandteil zur Erzielung des antipsoriatischen Effektes ist. Aufgrund der Tatsache, dass nur das Hydrolyseprodukt Fumarsäuremonomethylester (MMF) im humanem Plasma nach oraler Gabe von DMF nachgewiesen werden konnte, wurde bezüglich der Pharmakokinetik von DMF angenommen, dass es schon im Milieu des Dünndarms vollständig zu MMF verstoffwechselt wird. Mercaptursäure-Derivate sind Abbauprodukte von Glutathion-Konjugaten. Da sowohl DMF als auch MMF als elektrophile Substanzen an Glutathion addieren können, war ein Vorkommen ihrer Mercaptursäuren in vivo möglich. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte der Nachweis erbracht werden, dass die Mercaptursäuren von DMF und MMF in humanem Urin auftreten. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass DMF oral absorbiert wird, im Pfortaderblut anflutet und zum Teil in Form von N-Acetyl-S (1,2 dimethoxy- carbonylethyl)cystein über die Nieren ausgeschieden wird. Die Bindung eines Teils von DMF an intrazelluläres Glutathion unter Bildung von S (1,2 Dimethoxycarbonylethyl)glutathion erfolgt wahrscheinlich schon in den Blutzellen des Pfortaderblutes. Der andere Teil des anflutenden DMF wird zu MMF hydrolysiert, das in vivo zu detektieren ist. Durch diese zwei konkurrierenden Reaktionen wird DMF komplett verstoffwechselt, was wiederum zu nicht detektierbaren Konzentrationen im Plasma führt. Da gezeigt werden konnte, dass DMF in vitro wesentlich stärkere Effekte als MMF induziert, kann auf eine Hauptwirkung von DMF durch dessen Einfluß auf den Glutathiongehalt von Immunzellen des Pfortaderblutes geschlossen werden.
 
Schlagworte:Fumarsäureester
 
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