Dissertation (Metadaten)
Titel (original):Neue Prodrug-Prinzipien für Amidine
(übersetzt):New prodrug principles for amidines
 
Autor:Christiane Reeh
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-27911
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:610 Medizin und Gesundheit
 
Datum der mdl. Prüfung:31.01.2008
 
Referent(in):Prof. Dr. B. Clement
Korreferent(en) Korreferentin:Prof. Dr. S. Wolffram
 
Beschreibung (original):Amidoxime repräsentieren ein etabliertes Prodrug-Prinzip für Amidine, um deren Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt zu ermöglichen und somit die orale Bioverfügbarkeit der Amidine zu verbessern.In der vorliegenden Arbeit wurde dieses Prodrug-Prinzip weiter entwickelt. Dazu wurden Modellsubstanzen synthetisiert und deren Metabolismus in vitro und in vivo untersucht. N,N´-Dihydroxybenzamidin wird in zwei Stufen durch Reduktion zu Benzamidin aktiviert, wodurch die präsystemische Entstehung des Benzamidins im Gastrointestinaltrakt vor der Resorption verringert werden kann. Es konnte gezeigt werden, dass das Prodrug in vitro durch verschiedene porcine und humane subzelluläre Enzymfraktionen, durch gereinigte Enzymsysteme sowie durch porcine Hepatozyten zu Benzamidin reduziert wird. In vivo wurde N,N´-Dihydroxybenzamidin vollständig resorbiert und zu Benzamidin metabolisiert. Eine orale Bioverfügbarkeit des Benzamidins von 91% konnte nach Applikation des Prodrugs an Schweinen ermittelt werden. Die Veresterung des Benzamidoxims zum O-Succinylbenzamidoxim und zum Valbenzamidoxim kann die Löslichkeit im Vergleich zu anderen Amidoxim-Prodrugs verbessern. Carbonsäuren sollten dabei besser absorbiert werden als Amidine und auch injizierbare Formen sind so herstellbar. Die Absorption des Valinesters könnte durch Transporter erhöht sein. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke stellte ein weiteres Ziel dieser Prodrug-Entwicklung dar. In vitro wurden die Ester durch verschiedene porcine und humane subzelluläre Enzymfraktionen, durch gereinigte Enzymsysteme sowie durch porcine Hepatozyten aktiviert. In vivo wurde nach oraler Applikation an Ratten eine Bioverfügbarkeit des Benzamidins von 32% nach Applikation des O-Succinylbenzamidoxims und von 88% nach Applikation des Valbenzamidoxims ermittelt. Eine Blut-Hirn-Schrankengängigkeit der Verbindungen konnte nicht festgestellt werden.
 
(übersetzt):Amidoximes represent an established prodrug principle for amidines in order to improve the absorption from the gastrointestinal tract and thus the oral bioavailability of amidines. In the present work this prodrug principle was further advanced. Therefore model compounds were synthesized and their metabolism was studied in vitro and in vivo. N,N´-dihydroxybenzamidine is activated by reduction in two steps via benzamidoxime to the corresponding amidine. Thus, preactivation toward benzamidine in the gastrointestinal tract prior to absorption should be prevented. In vitro studies revealed that N,N´-dihydroxybenzamidine was reduced via benzamidoxime toward benzamidine by several porcine and human subcellular enzyme fractions, purified enzyme systems and porcine hepatocytes. In vivo, N,N´- dihydroxybenzamidine was completely absorbed and reduced to benzamidine. An oral bioavailability of benzamidine of 91% could be observed after having administered the prodrug to three pigs. O-succinylbenzamidoxime and valbenzamidoxime represent new prodrug principles to improve the water solubility of amidoximes. Carbonic acids should be better absorbed than amidines and injectable forms are also possible. The absorption of the valine ester could be improved by tranporters. Furthermore the permeability of the blood-brain barrier should be achieved. In vitro the esters were activated by several human and porcine subcellular enzyme fractions, purified enzyme systems and porcine hepatocytes. In vivo oral bioavailabilities of benzamidine of 32% and 88% after application of O-succinylbenzamidoxime and valbenzamidoxime to rats were determined. The delivery into brain had not been observed.
 
Schlagworte:Amidin, Prodrugs
amidine, prodrugs
 
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