Dissertation (Metadaten)
Titel (original):Assoziations- und Funktionsanalysen von Polymorphismen ausgewählter Gene des Fettstoffwechsels im Hinblick auf Insulinresistenz
(übersetzt):Association and functional analyses of selected fatty acid metabolism gene polymorphisms regarding insulin resistance
 
Autor:Inka Lindner
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-29584
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:610 Medizin und Gesundheit
 
Datum der mdl. Prüfung:05.06.2008
 
Referent(in):Prof. Dr. Thomas Roeder
Korreferent(en) Korreferentin:Prof. Dr. Frank Döring
 
Beschreibung (original):Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) der Acyl-CoA Synthetase medium-chain (ACSM) Genfamilie und des Prostaglandin E Synthase 2 (PTGES2) Gens wurden auf Assoziationen mit Merkmalen der Insulinresistenz. Die untersuchten SNPs wurden zunächst in 716 Probanden der Metabolic Intervention Cohort Kiel (MICK) genotypisiert und statistisch ausgewertet. Die ACSM-Transkripte wurden in humaner Leber quantifiziert und durch konfokale Laser-scanning Mikroskopie die subzelluläre Lokalisation von ACSM2 bestimmt. Der PTGES2 R298H SNP wurde in einem Promotorassay auf Änderungen der transaktivierenden Funktion untersucht. In einem ex vivo Ansatz wurde die Aktivität der Prostaglandin E Synthasen genotypenabhängig geprüft. Die stärksten Assoziationen mit Risikomerkmalen der Insulinresistenz wurden bei dem nicht-synonymen ACSM2 L513S SNP gefunden. Die Quantifizierung in humaner Leber ergab, dass es sich bei ACSM2 um das hauptsächlich vorkommende Transkript handelt. Des Weiteren konnte die mitochondriale Lokalisation des ACSM2 Proteins gezeigt werden. Eine Funktionsverminderung von ACSM2 aufgrund des 513S SNP könnte damit zur Anflutung von freien mittelkettigen Fettsäuren in der Leber und in der Folge zu einer Störung der Insulinwirkung führen. Für den untersuchten PTGES2 R298H SNP ergaben sich signifikante Assoziationen des seltenen 298H Allels mit verschiedenen Risikomerkmalen. Eine Wirkung auf die transaktivierende Funktion des PTGES2 Proteins konnte nicht bestätigt werden. Im ex vivo Versuch zeigten die Prostaglandin E2 Spiegel bei männlichen Trägern des H298H Genotyps eine Erhöhung gegenüber R298R und R298H Trägern. Bei Frauen konnte dieser Effekt nicht festgestellt werden. Die Erhöhung der PGE2 Spiegel deutet auf eine erhöhte Funktion des Enzyms gegenüber der 298R Form hin. Diese führen möglicherweise zu einer verminderten Lipolyse im Fettgewebe und damit zu erniedrigten Plasmaspiegeln freier Fettsäuren. Dies könnte die positive Wirkung des PTGES2 298H Allels erklären. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Annahme, dass es sich bei der ACSM-Genfamilie und PTGES2 um relevante Kandidatengene für die Entwicklung von Insulinresistenz handelt.
 
(übersetzt):Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the Acyl-CoA Synthase medium-chain (ACSM) gene family and the Prostaglandin E Synthase 2 (PTGES2) gene were analysed for associations with characteristics of insulin resistance. SNPs were genotyped in 716 subjects of the Metabolic Intervention Cohort Kiel (MICK) and associations statistically analysed. Transcripts of the ACSM genes were quantified in human liver and the subcellular localisation of ACSM2 was identified by confocal laser scanning microscopy. Differences in the transactivating function of PTGES2 according to the R298H SNP were analysed in a promoter assay. The enzymatic activity of Prostaglandin E Synthases was determined in an ex vivo approach. The most promising associations to risk factors for insulin resistance were found with the non-synonymous ACSM2 L513S SNP. Quantification of ACSM transcripts in human liver showed that ACSM2 is the main transcript. Furthermore, a mitochondrial localisation of the ACSM2 protein was shown. To explain these associations a loss of function in consequence of the 513S allele can be assumed which in turn leads to raised levels of free medium-chain fatty acids in the liver and a disturbance of insulin action. Significant associations of the rare PTGES2 298H allele with a number of risk factors were found. A disturbance of the PTGES2 transactivating function by this SNP could not be confirmed. In the ex vivo study Prostaglandin E2 levels were elevated in male carriers of the H298H genotype compared with R298R and R298H carriers. This effect could not be observed in female subjects. A raise in PGE2 levels of PTGES2 298H carriers could be caused by a gain of enzyme function compared to the 298R allele. Elevated PGE2 levels could inhibit lipolysis in adipose tissue and therefore lead to a lower level of free fatty acids in the circulation. This could explain the beneficial effects of the PTGES2 298H allele. The findings of this work support the assumption, that the ACSM gene family and PTGES2 are relevant candidate genes for the development of insulin resistance.
 
Schlagworte:Insulinresistenz, SNP, ACSM, PTGES2
Insulin resistance, SNP, ACSM, PTGES2
 
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