@PhdThesis{diss_mods_00001881, author = {Hoppe, Nina}, title = {Pharmakokinetische und pharmakogenetische Studien zur Optimierung und Individualisierung der Therapie maligner Erkrankungen am Beispiel von Idarubicin und Irinotecan}, year = {2007}, publisher = {Christian-Albrechts-Universit{\"a}t zu Kiel}, address = {Kiel}, keywords = {Pharmakokinetik; Idarubicin; Irinotecan; Phase-IV-Studie; Pharmakogenetik; Therapieoptimierung; OATP-C; Infusionsdauer; Polymorphismen; Dosisindividualisierung}, abstract = {Die Therapieoptimierung und -individualisierung werden in der Onkologie als zwei etablierte Ziele angesehen, da viele Zytostatika eine hohe interindividuelle Variabilit{\"a}t in ihrer Pharmakokinetik aufweisen. Ziel ist es Dosierungsstrategien zu finden, die bei hoher Effektivit{\"a}t der Therapie eine akzeptable Toxizit{\"a}t mit sich bringen. Je nach Zytostatikum bieten sich unterschiedliche Ansatzpunkte an diese Ziele zu verfolgen. F{\"u}r die Irinotecan-Therapie, die als First-line-Therapie zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms eingesetzt wird, stellt eine Dosisindividualisierung aufgrund von genetischen Unterschieden einen vielversprechenden Ansatz dar. In der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zur Bioanalytik, Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und Toxizit{\"a}t des Irinotecans innerhalb einer Phase-IV-Studie mit 20 Patienten durchgef{\"u}hrt. Dar{\"u}ber hinaus wurden individuelle Patientenfaktoren, wie z.B. Alter, Geschlecht, Gewicht und K{\"o}rperoberfl{\"a}che mit der Pharmakokinetik des Irinotecans korreliert. Der Schwerpunkt der Arbeit lag dabei auf dem pharmakogenetischen Aspekt. Neben bereits schon untersuchten Polymorphismen (MDR1: C1236T und C3435T; UGT1A1: UGT1A1*28), wurde erstmals der Einfluss ausgew{\"a}hlter Polymorphismen des OATP C-Transporters (OATP-C*1b, OATP-C*5 und OATP-C*15) auf die Irinotecan-Pharmakokinetik in einer kaukasischen Patientenpopulation erforscht. Im Gegensatz zu den Ergebnissen mit einer asiatischen Patienten-Population, konnten f{\"u}r die Polymorphismen des OATP-C-Transporters in der vorliegenden Studie keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Irinotecan-Pharmakokinetik festgestellt werden. Ebenso ergaben sich keine signifikanten Unterschiede f{\"u}r die anderen untersuchten Polymorphismen. Ein Ansatz zur Optimierung der Idarubicin-Therapie, welche h{\"a}ufig zur Behandlung akuter Leuk{\"a}mien eingesetzt wird, stellt die Verl{\"a}ngerung der Standardinfusionsdauer dar. Im Rahmen einer Phase-IV-Studie mit 33 Leuk{\"a}mie-Patienten wurden erstmals Untersuchungen zur intra- und extrazellul{\"a}ren Pharmakokinetik des Idarubicins in Abh{\"a}ngigkeit von der Infusionsdauer durchgef{\"u}hrt, wobei ein Teil der Patienten die Idarubicin-Dosis als 30-min{\"u}tige und der andere Teil als 180-min{\"u}tige Infusion erhielt. Die Verl{\"a}ngerung der Infusionsdauer f{\"u}hrte sowohl im Plasma als auch in den untersuchten Blutzellen zu signifikant h{\"o}heren Idarubicin AUCs. Au{\ss}erdem zeigten die Patienten mit der schnellen Infusion eine h{\"o}here renale Idarubicin-Clearance. Dar{\"u}ber hinaus lie{\ss} sich ein Effekt des Albumin-Spiegels auf die Idarubicin-Pharmakokinetik in Abh{\"a}ngigkeit von der Applikationsdauer feststellen.}, url = {https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00001881}, file = {:https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/dissertation_derivate_00001881/d1881.pdf:PDF}, language = {de} }