000K  utf8
1100  $c2007
1500  ger
2050  urn:nbn:de:gbv:8-diss-18812
3000  Hoppe, Nina
4000  Pharmakokinetische und pharmakogenetische Studien zur Optimierung und Individualisierung der Therapie maligner Erkrankungen am Beispiel von Idarubicin und Irinotecan$hChristian-Albrechts-Universität zu Kiel  [Hoppe, Nina]
4030  Kiel$nChristian-Albrechts-Universität zu Kiel
4209  Die Therapieoptimierung und -individualisierung werden in der Onkologie als zwei etablierte Ziele angesehen, da viele Zytostatika eine hohe interindividuelle Variabilität in ihrer Pharmakokinetik aufweisen. Ziel ist es Dosierungsstrategien zu finden, die bei hoher Effektivität der Therapie eine akzeptable Toxizität mit sich bringen. Je nach Zytostatikum bieten sich unterschiedliche Ansatzpunkte an diese Ziele zu verfolgen. Für die Irinotecan-Therapie, die als First-line-Therapie zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms eingesetzt wird, stellt eine Dosisindividualisierung aufgrund von genetischen Unterschieden einen vielversprechenden Ansatz dar. In der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zur Bioanalytik, Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und Toxizität des Irinotecans innerhalb einer Phase-IV-Studie mit 20 Patienten durchgeführt. Darüber hinaus wurden individuelle Patientenfaktoren, wie z.B. Alter, Geschlecht, Gewicht und Körperoberfläche mit der Pharmakokinetik des Irinotecans korreliert. Der Schwerpunkt der Arbeit lag dabei auf dem pharmakogenetischen Aspekt. Neben bereits schon untersuchten Polymorphismen (MDR1: C1236T und C3435T; UGT1A1: UGT1A1*28), wurde erstmals der Einfluss ausgewählter Polymorphismen des OATP C-Transporters (OATP-C*1b, OATP-C*5 und OATP-C*15) auf die Irinotecan-Pharmakokinetik in einer kaukasischen Patientenpopulation erforscht. Im Gegensatz zu den Ergebnissen mit einer asiatischen Patienten-Population, konnten für die Polymorphismen des OATP-C-Transporters in der vorliegenden Studie keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Irinotecan-Pharmakokinetik festgestellt werden. Ebenso ergaben sich keine signifikanten Unterschiede für die anderen untersuchten Polymorphismen. Ein Ansatz zur Optimierung der Idarubicin-Therapie, welche häufig zur Behandlung akuter Leukämien eingesetzt wird, stellt die Verlängerung der Standardinfusionsdauer dar. Im Rahmen einer Phase-IV-Studie mit 33 Leukämie-Patienten wurden erstmals Untersuchungen zur intra- und extrazellulären Pharmakokinetik des Idarubicins in Abhängigkeit von der Infusionsdauer durchgeführt, wobei ein Teil der Patienten die Idarubicin-Dosis als 30-minütige und der andere Teil als 180-minütige Infusion erhielt. Die Verlängerung der Infusionsdauer führte sowohl im Plasma als auch in den untersuchten Blutzellen zu signifikant höheren Idarubicin AUCs. Außerdem zeigten die Patienten mit der schnellen Infusion eine höhere renale Idarubicin-Clearance. Darüber hinaus ließ sich ein Effekt des Albumin-Spiegels auf die Idarubicin-Pharmakokinetik in Abhängigkeit von der Applikationsdauer feststellen.
4950  https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:8-diss-18812$xR$3Volltext$534
4961  https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00001881
5051  610
5550  Dosisindividualisierung
5550  Idarubicin
5550  Infusionsdauer
5550  Irinotecan
5550  OATP-C
5550  Pharmakogenetik
5550  Pharmakokinetik
5550  Phase-IV-Studie
5550  Polymorphismen
5550  Therapieoptimierung