PT Unknown
AU Gerig, B
TI Die Adenosin-Rezeptoren als Target zur Synthesemono- und bizyklisch annelierterPyrimidine
PY 2008
PU Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
WP https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00003277
LA de
DE Adenosin-Rezeptoren; Synthese; Heterozyklen; Spektroskopie
AB Die Entwicklung potenter sowie selektiver Adenosin-Rezeptor-Antagonisten hat in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen. Einige daraus hervorgegangene Substanzen befinden sich bereits in klinischen Studien zur Überprüfung ihrer Effizienz bei der Behandlung von u. a. Herzinsuffizienz und Morbus Parkinson. Unter den in vorangegangenen Arbeiten dargestellten Pyrido[2,3-d]pyrimidinen und Pyrimido[2,1-f]purindionen finden sich hochpotente A1-Rezeptor-Antagonisten. Zur Aufstellung neuer Struktur-Wirkungs-Beziehungen an den Adenosin-Rezeptoren wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit unter Einbezug der für die Substanzklassen der Pyrido[2,3-d]pyrimidine und Pyrimido[2,1-f]purindione entworfenen pharmakophoren Modelle zahlreiche neue Synthesewege zur Darstellung 1,3-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-annelierter, bi- und trizyklischer
Heterozyklen entwickelt. Dadurch konnte eine Vielzahl von Substanzen mit den folgenden unterschiedlichen Zielstrukturen realisiert werden: Furo[2',3':4,5]pyrido[2,3-d]pyrimidine, Imidazo[5',4':4,5]pyrido[2,3-d]pyrimidine, Imidazo[5,4-e]pyrimido[2,3-b]diazepine, enantiomerenreine Pyrimido[4,5-b]azepine, Pyrazolo[3',4':4,5]pyrido[2,3-d]pyrimidine und Pyrrolo[2',3':4,5]pyrido[2,3-d]pyrimidine.
Für die dargestellten Verbindungen erfolgte eine umfassende Strukturaufklärung insbesondere unter Verwendung ein- und zweidimensionaler NMR-Spektroskopie-Methoden.
Zur Bestimmung der Enantiomerenreinheit der Pyrimido[4,5-b]azepine wurde eine HPLC-Methode entwickelt.
In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. C. E. Müller des pharmazeutischen Instituts der Universität Bonn wurde eine Auswahl der dargestellten Verbindungen an den Adenosin-Rezeptor-Subtypen A1 und A2A in Radioligand-
Bindungsstudien getestet. Dabei stellte sich das 5,7-Dibenzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-
6H-imidazo[5',4':4,5]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,6-trion als ein potenter und im Vergleich zu den Pyrimido[2,1-f]purindionen selektiver A1-Rezeptor-Antagonist
heraus. Folglich wurde eine neue Leitstruktur für die Entwicklung einer neuen Substanzklasse potentiell hochwirksamer A1-Rezeptor-Antagonisten gefunden.
PI Kiel
ER