Funktionelle Untersuchungen der Nebenwirkung des Antiepileptikums Carbamazepin auf den Wasser- und Elektrolythaushalt der Ratte

Sievers, Birte

In dieser Arbeit wurde die Wirkung des Antiepileptikums Carbamazepin (CBZ) auf den Wasser- und Elektrolythaushalt der Ratte untersucht. CBZ blockiert neuronale spannungsgesteuerte Na+-Kanäle, um die durch die neuronale Übererregbarkeit ausgelösten Krampfanfälle (Epilepsie) zu unterbrechen. In 48% der Fälle tritt, meist asymptomatisch, eine Hyponatriämie als Begleiterscheinung der Therapie auf. Die Ursachen für deren Entstehen sind unbekannt. Die Aufklärung der zu Grunde liegenden Mechanismen ist von hoher Bedeutung, da Hyponatriämie zum Therapieabbruch zwingt und lebensbedrohlich sein kann. In der Literatur wird seit Jahren diskutiert, ob die Hyponatriämie durch eine Sollwert-Verstellung der Osmorezeptoren im Hypothalamus zustande kommt oder ob Störungen in anderen Organen (z.B. der Niere, dem Verdauungstrakt) vorliegen. Ziel dieser Arbeit war es zunächst, die Wirkung von CBZ auf den epithelialen Transport zu analysieren. Mit Ussing-Kammer Messungen in-vitro an isolierten Kolongewebestücken konnte erstmals gezeigt werden, dass CBZ auch direkt auf Epithelien wirkt. Es führte zu einer dosisabhängigen Inhibition der luminalen, cAMP-abhängigen Chloridsekretion (IC50:26 µM im therapeutisch wirksamen Bereich). Unter cAMP-Stimulation konnte initial eine kurzfristige Aktivierung beobachtet werden. Diese Wirkung ähnelte in ihrem Verlauf dem von Carbachol (CCh), einem Agonisten, der die intrazelluläre Ca2+-Aktivität erhöht. Schließlich war die durch CCh ausgelöste Aktivierung der Cl--Sekretion in Anwesenheit von CBZ deutlich gehemmt. Die Analyse der zellulären Mechanismen der CBZ-Wirkung ergab eine Verminderung der cAMP-Konzentration und eine kurzfristige Steigerung der Ca2+-Aktivität. Im zeitlichen Verlauf trat der aktivierende Effekt durch CBZ aufgrund der raschen Freisetzung von Ca2+ aus den internen Ca2+-Speichern vor dem inhibitorischen Effekt auf. CBZ hatte keine direkte Wirkung auf die am Transport beteiligten Ionenkanäle ENaC und CFTR. Die Untersuchungen der Membranpotenziale und der Leitwerte mit der Patch-Clamp Technik zeigte eine Hyperpolarisation einhergehend mit einer Abnahme des Leitwertes unter CBZ. Die in-vitro Befunde ergaben eine klare Wirkung von CBZ auf die Epithelfunktion, die in die cAMP- und Ca2+-vermittelte Regulation des epithelialen Transportes eingreift. Auf diesem Hintergrund wurde im zweiten Teil dieser Arbeit die Wirkung von CBZ auf den Wasser- und Elektrolythaushalt der Ratte in-vivo charakterisiert. Interessanterweise zeigten die Messungen, dass CBZ in der Ratte ein unterschiedliches Wirkungsprofil im Vergleich zum Menschen hatte. Während beim Menschen die Hyponatriämie und eine Wasserretention im Vordergrund stehen, kam es bei den Tieren zu einem kombinierten Verlust von Salz und Wasser, die Plasmaosmolalität war schließlich erhöht. Ratten reagierten auf eine orale CBZ-Behandlung im Vergleich zu den Kontrolltieren sowohl unter Kontrollbedingungen als auch unter Wasserbelastung und unter Dehydratation diuretisch (Wasserdiurese). Der Elektrolytverlust unter CBZ konnte von den Tieren bereits innerhalb eines Tages kompensiert werden. Schließlich wurde mit Hilfe des spezifischen ADH V2-Antagonisten Satavaptan überprüft, ob die CBZ-Wirkung auf den Wasser-und Elektrolythaushalt wesentlich von der Epithelwirkung von CBZ abhängt. Additivität zur Satavaptanwirkung und der fehlende Einfluss auf die ADH-Konzentration legen nahe, dass die Wirkung von CBZ auf den Wasser- und Salzhaushalt zumindest in der Ratte über einen renalen Angriffspunkt erfolgt, der unabhängig von einer zentralen Änderung der ADH-Freisetzung ist. Die Unterschiede in der CBZ-Wirkung zwischen Mensch und Ratte ergeben sich mit großer Wahrscheinlichkeit aus den vielfältigen Angriffspunkten von CBZ und den unterschiedlichen Kompensations-möglichkeiten der Organismen. Die vorliegenden Daten zeigen erstmals, dass eine wesentliche Nebenwirkung von CBZ auf den Salz- und Wasserhaushalt durch epithelialen Angriff der Substanz unabhängig von ihrer ZNS-Wirkung erfolgen kann.

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Sievers, Birte: Funktionelle Untersuchungen der Nebenwirkung des Antiepileptikums Carbamazepin auf den Wasser- und Elektrolythaushalt der Ratte.

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