@PhdThesis{diss_mods_00007764, author = {Schumacher, Jennifer}, title = {Tumor- assoziierte Fibroblasten aus kolorektalen Lebermetastasen erh{\"o}hen die Zellmigration {\"u}ber den TNF-$\alpha$/NF-$\kappa$B- Signalweg}, year = {2012}, publisher = {Christian-Albrechts-Universit{\"a}t zu Kiel}, address = {Kiel}, keywords = {kolorektale Lebermetastasen; Tumor- Stroma- Interaktion; Entz{\"u}ndung; Zellmigration; TNF-$\alpha$/NF-$\kappa$B; Parthenolide}, abstract = {Die Leber ist das bevorzugte Zielorgan kolorektaler Metastasen. Trotz kurativer Therapiem{\"o}glichkeiten durch Resektion bedarf es anderer Therapiekonzepte, da ein Gro{\ss}teil der Patienten inoperabel ist. Die Metastase besteht neben den Tumorzellen aus einer Vielzahl an Stromazellen wie Fibroblasten, Perizyten, Immunzellen und Makrophagen in einem entz{\"u}ndlichen Mikromilieu. Der TNF-$\alpha$/NF-$\kappa$B-Signalweg ist bei der Entstehung des entz{\"u}ndlichen Mikromilieus entscheidend. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Rolle der Tumor-assoziierten Fibroblasten (CAF engl. Cancer associated fibroblasts) bei der Entstehung und der Progression einer Lebermetastase in einem durch TNF-$\alpha$ generierten entz{\"u}ndlichen Milieu. Da Zellmigration einen der wichtigsten Schritte bei der Metastasierung darstellt, wurde hier ein Schwerpunkt gesetzt. Mit dem EMSA (Electrophoretic mobility shift assay) wurde nachgewiesen, dass CAF nach TNF-$\alpha$-Stimulation mit einer Aktivierung des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-$\kappa$B reagieren, diese Aktivierung lie{\ss} sich durch Parthenolide aus der Pflanze Tanacetum parthenium hemmen. TNF-$\alpha$-stimulierte CAF steigern signifikant die gerichtete Migration von kolorektalen Karzinomzellen (HT29) und peripheren mononukle{\"a}ren Zellen des Bluts (PBMNCs peripheral blood mononuclear cells) im modifizierten Boyden-Chamber-Assay. Somit f{\"o}rdern CAF nicht nur die gerichtete Migration der Tumorzellen und unterst{\"u}tzen damit den Vorgang der Metastasierung, sondern sie erh{\"o}hen auch die Chemotaxis von peripheren mononukle{\"a}ren Zellen, welche im Gewebe das proinflammatorische Mikromilieu weiter unterhalten. Die Steigerung der gerichteten Zellmigration kann durch den pflanzlichen NF-$\kappa$B-Inhibitor Parthenolide signifikant gehemmt werden. Auch Tumorzellen erh{\"o}hen die gerichtete Migration von CAF und normalen Leberfibroblasten in gleicher Weise. Nicht nur CAF, sondern auch normale Leberfibroblasten scheinen somit pr{\"a}disponiert f{\"u}r die Ausbildung des Tumorstromas zu sein. Insgesamt verdeutlicht diese Arbeit, dass CAF durch den TNF-$\alpha$/NF-$\kappa$B-Signalweg die Zellmigration von Tumorzellen und peripheren mononukle{\"a}ren Zellen erh{\"o}hen und somit die Lebermetastasierung entscheidend beg{\"u}nstigen. Daraus ergibt sich ein weiterer Einblick in die komplexe Tumor-Stroma-Interaktion. Parthenlide k{\"o}nnte einen neuen therapeutischen Ansatz bei der Entstehung kolorektaler Lebermetastasen darstellen.}, url = {https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00007764}, file = {:https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/dissertation_derivate_00004149/Dissertation_Jennifer_Schumacher.pdf:PDF}, language = {de} }