PT Unknown
AU Uliczka, K
TI Charakterisierung des Transkriptionsfaktors FoxO als zentraler Stressmediator und Effektor einer stressinduzierten Immunantwort im respiratorischen Epithel der Taufliege Drosophila melanogaster
PY 2013
PU Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
WP https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00011127
LA de
DE Drosophila; respiratorisches Epithel; Immunreaktion; FoxO
AB FoxO-Proteine gehören zur umfangreichen Familie der Forkhead Box-Transkriptions-faktoren. Den vier FoxO-Proteinen des Menschen, die als FoxO1a, FoxO3a, FoxO4 und FoxO6 bezeichnet werden, steht in der Taufliege Drosophila melanogaster ein einziges Homolog gegenüber. Bei den FoxO-Transkriptionsfaktoren handelt es sich um eine evolutionär sehr alte und hochkonservierte Gruppe von Proteinen. Ihnen gemein ist eine zentrale Rolle, die sie in der Regulation metabolischer Prozesse der Zelle einnehmen. Sie werden durch die aktivierte Insulin/IGF-Signalkaskade inhibiert und kontrollieren unterschiedliche zelluläre Eigenschaften. Insbesondere sind sie bei der Inhibition des Zellzyklus, der Antwort auf oxidativen Stress, bei der Apoptose und in verschiedenen Aspekten des Metabolismus von elementarer Bedeutung. In Drosophila wurde auch eine Beteiligung von FoxO an Reaktionen des angeborenen Immunsystems gezeigt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte FoxO als zentraler Vermittler der zellulären Antwort auf Stress identifiziert werden, der unspezifisch durch eine heterogene Auswahl von Stressoren aktiviert wird. Dabei handelt es sich um einen evolutionär hochkonservierten Prozess, der in respiratorischen Epithelien der Taufliege und des Menschen gleichermaßen zu funktionieren scheint. FoxO konnte aber nicht nur als Schlüsselmolekül der Reaktion auf Umweltstressoren in Barriereepithelien identifiziert werden, sondern auch als Vermittler einer durch Stress induzierten Immunreaktion. Der zentrale Verteidigungsmechanismus gegen eindringende Mikroorganismen in Drosophila ist die Synthese Antimikrobieller Peptide (AMPs). Ihre Expression wird durch zwei intrazelluläre Signalkaskaden (den Toll- und den IMD-Signalweg) vermittelt durch NF-B-Transkriptionsfaktoren, reguliert. Eine Aktivierung dieser elementaren Immunreaktion kann aber auch in Abwesenheit einer Infektion und unabhängig von den NF-B-Faktoren, durch Stress unter der Beteiligung des Transkriptionsfaktors FoxO induziert werden. Zwei Stressoren, die eine derartige Immunantwort auslösen können, wurden in dieser Arbeit identifiziert; es handelt sich um metabolischen und oxidativen Stress. Diese beiden Stressoren rufen jedoch gegensätzliche Funktionen des FoxO-Proteins hervor. Während metabolischer Stress in Form von Nahrungsentzug eine direkte FoxO-induzierte AMP-Expression initiiert, erfährt die durch oxidativen Stress hervorgerufene AMP-Expression eine negative Regulation durch FoxO. Die Entdeckung eines bislang unbekannten, NF-B-Signalweg-unabhängigen Regulators des angeborenen Immunsystems, eröffnet neue Perspektiven der Immunregulation und präsentiert mit FoxO ein Bindeglied zwischen zellulärem Stress und dem angeborenen Immunsystem. Damit wurde ein Mechanismus entdeckt, der eine Anpassung der Immunabwehr an wechselnde Umweltbedingungen ermöglicht.
PI Kiel
ER