@PhdThesis{diss_mods_00011826, author = {Kallsen, Kimberley}, title = {Untersuchung der Relevanz unterschiedlicher Asthma-Suszeptibilit{\"a}tsgene im Modellorganismus Drosophila melanogaster}, year = {2013}, publisher = {Christian-Albrechts-Universit{\"a}t zu Kiel}, address = {Kiel}, keywords = {Asthma; Drosophila; Suszeptibilit{\"a}tsgene}, abstract = {Asthma ist eine chronisch-entz{\"u}ndliche Erkrankung der Atemwege, die weltweit etwa 300 Millionen Menschen betrifft. Die Pathogenese beruht auf einem Zusammenspiel von Umweltfaktoren mit einer genetischen Pr{\"a}disposition und sie ist noch unzu{\textlnot}reichend verstanden. Diese genetische Pr{\"a}disposition wird durch zahlreiche Gene vermittelt, deren Relevanz f{\"u}r die Asthma-Pathogenese teilweise noch unverstanden ist. Eine Analyse dieser Asthma-Suszeptibilit{\"a}tsgene kann zum Verst{\"a}ndnis der Asthma-Pathogenese beitragen und damit neue Therapie- und Pr{\"a}ventionsm{\"o}glich{\textlnot}keiten er{\"o}ffnen. Traditionell wird Asthma als eine Erkrankung betrachtet, deren Urspr{\"u}nge in den aller{\textlnot}gischen Mechanismen des adaptiven Immunsystems liegen. In den letzten Jah-ren hat sich dieser Fokus verschoben und das Epithel steht nunmehr im Fokus der Asthma-Pathogenese. Dabei schafft das Epithel in Asthmatikern infolge einer abnor{\textlnot}men Antwort auf Umweltfaktoren wom{\"o}glich eine Mikroumgebung, die Entz{\"u}ndungs{\textlnot}reaktionen f{\"o}rdert und eine allergische Sensibilisierung erm{\"o}glicht. Basierend auf dieser Hypothese wurde ein Drosophila-Asthmamodell zur Unter-suchung von Asthma-Suszeptibilit{\"a}tsgenen im Atemwegsepithel angewendet. Dieses Modell hat zwei wesentliche Vorteile, eine Fokussierung auf das Atemwegsepithel ohne Einfl{\"u}sse einer adaptiven Immunantwort sowie eine Einschr{\"a}nkung des zeit{\textlnot}lichen Aspektes. In der vorliegenden Arbeit wurde die Relevanz der Asthma-Suszeptibilit{\"a}tsgene ORMDL3, STAT3 und STAT6 im Atemwegsepithel des Modellorganismus Drosophila melanogaster untersucht. Eine erh{\"o}hte Expression von ormdl, dem Drosophila Homolog zum humanen ORMDL3, in den Atemwegen und im Darm von Drosophila f{\"u}hrte zu einer erh{\"o}hten Antwort gegen{\"u}ber Umweltstressfaktoren. Diese war von einer Modulation der zellul{\"a}ren Stressantwort, Ver{\"a}nderungen beim Vorkommen von Asthma-relevanten Lipiden und der reduzierten Expression von Reparatur-Signal{\textlnot}wegen begleitet. Die Aktivierung des JAK/STAT-Signalweges im Atemwegsepithel von Drosophila hatte eine Beeintr{\"a}chtigung der epithelialen Barriere zur Folge. An der Entstehung dieser Barrierest{\"o}rung war der Wnt-Signalweg mutma{\ss}lich beteiligt. In beiden F{\"a}llen kam es zus{\"a}tzlich zu einer transkriptionellen Anreicherung von Ent{\textlnot}wicklungs-assoziierten Genen. Diese Resultate unterst{\"u}tzen die Hypothese, dass eine genetische Pr{\"a}disposition das asthmatische Epithel bei der Bew{\"a}ltigung von umweltbedingtem Stress und Verletzungen einschr{\"a}nkt. Eine Kombination aus mehreren fehlregulierten Genen und Umweltfaktoren beeintr{\"a}chtigen die Stressantwort und die Erneuerungsvorg{\"a}nge des Epithels m{\"o}glicherweise so stark, dass eine allergische Sensibilisierung erm{\"o}g{\textlnot}licht wird. Dar{\"u}ber hinaus existiert eine Schnittmenge der Resultate mit den funktionellen Eigen{\textlnot}schaften des asthmatischen Epithels, das unter anderem gekennzeichnet ist durch eine beeintr{\"a}chtigte Barriere, einen erh{\"o}hten Stress-Status und eine ver-ringerte Reparatur. Diese Schnittmenge verdeutlicht die Qualit{\"a}t des Drosophila-Asthma-Modells bei der initialen Analyse der funktionellen Relevanz von Asthma-Suszeptibilit{\"a}tsgenen im respiratorischen Epithel.}, url = {https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00011826}, file = {:https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/dissertation_derivate_00004768/Dissertation_Kimberley_Kallsen.pdf:PDF}, language = {de} }