PT Unknown
AU Kallsen, K
TI Untersuchung der Relevanz unterschiedlicher Asthma-Suszeptibilitätsgene im Modellorganismus Drosophila melanogaster
PY 2013
PU Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
WP https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00011826
LA de
DE Asthma; Drosophila; Suszeptibilitätsgene
AB Asthma ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege, die weltweit etwa 300 Millionen Menschen betrifft. Die Pathogenese beruht auf einem Zusammenspiel von Umweltfaktoren mit einer genetischen Prädisposition und sie ist noch unzu¬reichend verstanden. Diese genetische Prädisposition wird durch zahlreiche Gene vermittelt, deren Relevanz für die Asthma-Pathogenese teilweise noch unverstanden ist. Eine Analyse dieser Asthma-Suszeptibilitätsgene kann zum Verständnis der Asthma-Pathogenese beitragen und damit neue Therapie- und Präventionsmöglich¬keiten eröffnen.
Traditionell wird Asthma als eine Erkrankung betrachtet, deren Ursprünge in den aller¬gischen Mechanismen des adaptiven Immunsystems liegen. In den letzten Jah-ren hat sich dieser Fokus verschoben und das Epithel steht nunmehr im Fokus der Asthma-Pathogenese. Dabei schafft das Epithel in Asthmatikern infolge einer abnor¬men Antwort auf Umweltfaktoren womöglich eine Mikroumgebung, die Entzündungs¬reaktionen fördert und eine allergische Sensibilisierung ermöglicht.
Basierend auf dieser Hypothese wurde ein Drosophila-Asthmamodell zur Unter-suchung von Asthma-Suszeptibilitätsgenen im Atemwegsepithel angewendet. Dieses Modell hat zwei wesentliche Vorteile, eine Fokussierung auf das Atemwegsepithel ohne Einflüsse einer adaptiven Immunantwort sowie eine Einschränkung des zeit¬lichen Aspektes. 
In der vorliegenden Arbeit wurde die Relevanz der Asthma-Suszeptibilitätsgene ORMDL3, STAT3 und STAT6 im Atemwegsepithel des Modellorganismus Drosophila melanogaster untersucht. Eine erhöhte Expression von ormdl, dem Drosophila Homolog zum humanen ORMDL3, in den Atemwegen und im Darm von Drosophila führte zu einer erhöhten Antwort gegenüber Umweltstressfaktoren. Diese war von einer Modulation der zellulären Stressantwort, Veränderungen beim Vorkommen von Asthma-relevanten Lipiden und der reduzierten Expression von Reparatur-Signal¬wegen begleitet. Die Aktivierung des JAK/STAT-Signalweges im Atemwegsepithel von Drosophila hatte eine Beeinträchtigung der epithelialen Barriere zur Folge. An der Entstehung dieser Barrierestörung war der Wnt-Signalweg mutmaßlich beteiligt. In beiden Fällen kam es zusätzlich zu einer transkriptionellen Anreicherung von Ent¬wicklungs-assoziierten Genen.
Diese Resultate unterstützen die Hypothese, dass eine genetische Prädisposition das asthmatische Epithel bei der Bewältigung von umweltbedingtem Stress und Verletzungen einschränkt. Eine Kombination aus mehreren fehlregulierten Genen und Umweltfaktoren beeinträchtigen die Stressantwort und die Erneuerungsvorgänge des Epithels möglicherweise so stark, dass eine allergische Sensibilisierung ermög¬licht wird. 
Darüber hinaus existiert eine Schnittmenge der Resultate mit den funktionellen Eigen¬schaften des asthmatischen Epithels, das unter anderem gekennzeichnet ist durch eine beeinträchtigte Barriere, einen erhöhten Stress-Status und eine ver-ringerte Reparatur. Diese Schnittmenge verdeutlicht die Qualität des Drosophila-Asthma-Modells bei der initialen Analyse der funktionellen Relevanz von Asthma-Suszeptibilitätsgenen im respiratorischen Epithel.
PI Kiel
ER