Synthese und Charakterisierung L-Arginin-abgeleiteter Modulatoren des Stickstoffmonoxid-generierenden Systems

Stickstoffmonoxid (NO) spielt bei einer Vielzahl physiologischer und pathophysiologischer Prozesse eine zentrale Rolle. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Konzepte für die Entwicklung neuer Modulatoren zur Beeinflussung der NO-Verfügbarkeit verfolgt. Die Inhibitoren der NO-Synthasen (NOS) Nω,Nω-Dimethyl-L-arginin (ADMA) und Nω-Monomethyl-L-arginin (NMMA) stellen wichtige Markersubstanzen bei kardiovaskulären Erkrankungen dar. Die biologische Funktion des Nδ-Methyl-L-arginins (NDMA) ist noch weitestgehend unbekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte eine effiziente Synthese entwickelt werden, die sowohl NDMA als auch dessen potentiellen Metaboliten Nδ-Methyl-L-ornithin in mehreren Stufen und guten Gesamtausbeuten sowie einer bisher erstmalig beschriebenen hohen Enantiomerenreinheit zugänglich machte. Natürliches Nω-Hydroxy-L-arginin (NOHA) stellt das beste Substrat der NOS dar, ist aber aufgrund seines schlechten Arzneistoffcharakters schwer einsetzbar. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Konzepte verfolgt, Nω-Hydroxy-L-arginin zu derivatisieren, um den Arzneistoffcharakter dieser Verbindung zu optimieren. Diese stabilen und bioaktivierbaren NOHA-Derivate könnten zukünftig einen neuen nebenwirkungsarmen pharmazeutischen Ansatz zur Behandlung NO-defizitärer kardiovaskulärer Erkrankungen darstellen. Die humane DDAH-1 ist ein erfolgsversprechendes Target bei der Behandlung von NO-defizitären Erkrankungen. Ein im Arbeitskreis Clement entwickeltes substituiertes Argininderivat stellt einen potenten und selektiven Hemmstoff der hDDAH-1 dar. Um dessen Bindemodus im katalytischen Zentrum der hDDAH-1 besser verstehen zu können, wurde der Inhibitor mit dem Enzym cokristallisiert. Dazu wurde im Rahmen dieser Arbeit die hDDAH-1 rekombinant hergestellt, zweifach chromatografisch gereinigt und anschließend cokristallisiert. Durch eine hochpräzise Strukturaufklärung mit Auflösungen von bis zu 1,8 Å gelang es, die für die Affinität und Selektivität entscheidenden Strukturmerkmale des substituierten Argininderivats herauszuarbeiten.

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