@PhdThesis{diss_mods_00018727, author = {Steinhauer, Tamara Natalie}, title = {Neue isostere stickstoffhaltige Heterozyklen aufBenzo[c]phenanthridin-Basis: Synthetischer Zugang und antitumorale Wirksamkeit}, year = {2016}, publisher = {Christian-Albrechts-Universit{\"a}t zu Kiel}, address = {Kiel}, keywords = {Heterozyklen; Zytostatika; Benzo[c]phenanthridine; Synthese}, abstract = {Maligne Tumorerkrankungen z{\"a}hlen neben Erkrankungen des kardiovaskul{\"a}ren Systems zu den h{\"a}ufigsten Todesursachen in Industrienationen. Ein einfacher Zugang zu 6-Aminobenzo[c]phenanthridinen wurde 1995 von CLEMENT und WEIDE etabliert. Diese vielseitige Synthesemethode eignete sich auch zur Darstellung erster aza-analoger Verbindungen. Durch den Einsatz von drei verschiedenen o-Methylhetarencarbonitrilen konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass diese effiziente Reaktionssequenz nicht nur hohe Variabilit{\"a}ten bez{\"u}glich des Substitutionsmusters, sondern auch im Hinblick auf die Darstellung einer Vielzahl isosterer stickstoffhaltiger Heterozyklen besitzt. Das synthetische Potential wurde dabei durch die Darstellung einer gro{\ss}en Substanzbibliothek unterschiedlich substituierter Derivate aus vier nicht literaturbekannten heterozyklischen Systemen demonstriert, die im Vergleich zu der C-analogen Klasse der Benzo[c]phenanthridine deutlich erniedrigte Lipophilien aufwiesen. Zus{\"a}tzlich ist die Richtung des nukleophilen Angriffs nun {\"u}ber die Position der Ring-Stickstoffatome des o-Methylhetarencarbonitrils vorhersagbar und kann durch die Bevorzugung entweder einer 6-exo-dig-Zyklisierung oder dem konkurrierenden 5-exo-trig-Ringschluss gesteuert werden. Im Rahmen des NCI-60 DTP Human Tumor Cell Line Screenings (NCI, Maryland, USA) wurden die neuartigen Strukturen auf ihre antitumoralen Eigenschaften untersucht. Dabei wurden vielversprechende Kandidaten mit MGM GI50-Werten im unteren mikromolaren Bereich identi{\textlnot}fiziert. Es zeigte sich eine deutliche Abh{\"a}ngigkeit der antitumoralen Aktivit{\"a}t von der Substitution der Position elf neben einem Einfluss des heterozyklischen Grundk{\"o}rpers. M{\"o}gliche Wirkmechanismen wurden {\"u}ber NCI-COMPARE-Studien zus{\"a}tzlich identifiziert. Der einfache synthetische Zugang, potente zellwachstumshemmende Eigenschaften und die Erf{\"u}llung der Lipinski rule of five, machen Verbindungen der neuen heterozyklischen Systeme zu interessanten Leitstrukturen im Hinblick auf die Entwicklung neuer Chemotherapeutika.}, url = {https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00018727}, file = {:https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/dissertation_derivate_00006572/DissertationSteinhauerTamaraNatalie.pdf:PDF}, language = {de} }