@PhdThesis{diss_mods_00021496, author = {Kruppa, Marcus}, title = {Wechselwirkung des Transkriptionsfaktors Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) mit TGF-$\beta$1 sowie deren Einfluss auf malignit{\"a}tsassoziierte Eigenschaften in Pankreasgangepithelzellen}, year = {2017}, publisher = {Christian-Albrechts-Universit{\"a}t zu Kiel}, address = {Kiel}, keywords = {Nrf2 TGF-beta1 PDAC k-ras}, abstract = {Die inflammatorische Karzinogenese des PDAC ist ein komplexes Netzwerk aus intrazellul{\"a}ren Signalkaskaden und zellul{\"a}ren Vorg{\"a}ngen. Einen wichtigen Beitrag dazu leisten TGF-$\beta$1 und mutiertes K-ras. Diese Arbeit liefert neue Erkenntnisse {\"u}ber die Rolle von Nrf2 im funktionellen Wechsel von TGF-$\beta$1 vom Tumorsuppressor zum Tumorpromoter, welcher anscheinend bereits fr{\"u}h in der pankreatischen Karzinogenese seinen Ursprung nimmt. W{\"a}hrend beide Faktoren allein unter physiologischen und akut entz{\"u}ndlichen Bedingungen die Zellhom{\"o}ostase ma{\ss}geblich regulieren, f{\"u}hrt ihre gleichzeitige und dauerhaft erh{\"o}hte Pr{\"a}senz zur gegenseitigen Initiierung protumorigener Zelleigenschaften. So konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass gegenseitige Wechselwirkungen zu einer Steigerung des Zellwachstums und -{\"u}berlebens von benignen und pr{\"a}malignen Pankreasgangepithelzellen f{\"u}hrte. Dies steht stellvertretend f{\"u}r die Entkopplung von den zellzyklusregulierenden Eigenschaften des TGF-$\beta$1 sowie die Verst{\"a}rkung der TGF-$\beta$1-vermittelten Apoptoseresistenz durch Nrf2. Die Interaktion spiegelt sich auf Signaltransduktionsebene in einer verminderten TGF-$\beta$1-vermittelten Aktivierung von Smad3 sowie der MAPK p38 wider. Das mutierte Onkogen K-ras erh{\"o}ht zwar die Aktivit{\"a}t von Nrf2 in HPDE Zellen, eine Steigerung der zuvor beschriebenen Nrf2-abh{\"a}ngigen Effekte machte sich dadurch jedoch nicht bemerkbar. Die TGF-$\beta$1-vermittelte EMT benigner Pankreasgangepithelzellen zeigte sich weitgehend unabh{\"a}ngig von Nrf2.}, url = {https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00021496}, file = {:https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/dissertation_derivate_00007248/Marcus_Kruppa.pdf:PDF}, language = {de} }