@PhdThesis{diss_mods_00023748, author = {Knaack, Hendrike}, title = {Metastasierung des Pankreaskarzinoms: Einfluss der hepatischen Mikroumgebung auf Stammzelleigenschaften und Differenzierung von Pankreasgangepithelzellen}, year = {2018}, publisher = {Christian-Albrechts-Universit{\"a}t zu Kiel}, address = {Kiel}, keywords = {Pankreaskarzinom; PDAC; Mikroumgebung; Lebermetastasen; Krebsstammzellen; CSC; Epithelial-Mesenchymale Transition; EMT}, abstract = {Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) wird meist im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, h{\"a}ufig mit Lebermetastasen. Krebsstammzellen (CSC) wurden bereits im PDAC nachgewiesen und spielen eine Rolle bei Entstehung des Prim{\"a}rtumors und Therapieresistenz. Ihr Beitrag zur Metastasierung ist bislang wenig verstanden. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, welchen Einfluss die hepatische Mikroumgebung, abh{\"a}ngig vom inflammatorischen Zustand, auf Pankreasgangepithelzellen (PDEZ) hinsichtlich CSC-Eigenschaften hat. Daf{\"u}r wurden pr{\"a}maligne und maligne PDEZ in einem indirekten Kokultursystem mit Hepatozyten alleine, einer Kombination aus Hepatozyten und 5 {\%} hepatischen Sternzellen (HSC), repr{\"a}sentativ f{\"u}r eine physiologische Leberumgebung, oder Hepatozyten und 5 {\%} hepatischen Myofibroblasten, als Modell f{\"u}r ein entz{\"u}ndliches Lebermilieu, kultiviert. Insgesamt konnte ein gr{\"o}{\ss}eres Koloniebildungspotential der malignen im Vergleich zu pr{\"a}malignen PDEZ festgestellt werden. Die gr{\"o}{\ss}te Anzahl an Kolonien bildete sich in beiden Zelllinien in Gegenwart von Hepatozyten und 5 {\%} HSC, was mit einer erh{\"o}hten Expression der CSC-Marker Nestin und Nanog einherging. Weiterhin konnten verschiedene Kolonieformen detektiert werden. Um Unterschiede des CSC-Potentials dieser Kolonieformen zu untersuchen, wurden PDEZ aus Holo-, Mero- bzw. Paraklonen expandiert und charakterisiert. In vivo f{\"u}hrte die Inokulation von Paraklon-Zellen in 2/10 SCID-beige M{\"a}usen zu Tumorwachstum, die von Holoklon-Zellen in 7/10 Tieren. Die Tumore waren durch eine hohe Expression von Nestin sowie von mesenchymalen Markern gekennzeichnet. In vitro waren Holoklon- verglichen mit Paraklon-Zellen durch erh{\"o}hte CSC-Eigenschaften charakterisiert, was zus{\"a}tzlich mit einem st{\"a}rker mesenchymalen Ph{\"a}notyp einherging. Diese Daten deuten darauf hin, dass die hepatische Mikroumgebung ein wichtiger Modulator von CSC-Eigenschaften disseminierter PDEZ ist und so zu der Entwicklung von Lebermetastasen des PDAC beitr{\"a}gt.}, url = {https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00023748}, file = {:https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/dissertation_derivate_00007862/Dissertation_Knaack_2018.pdf:PDF}, language = {de} }