PT Unknown
AU Knaack, H
TI Metastasierung des Pankreaskarzinoms: Einfluss der hepatischen Mikroumgebung auf Stammzelleigenschaften und Differenzierung von Pankreasgangepithelzellen
PY 2018
PU Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
WP https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00023748
LA de
DE Pankreaskarzinom; PDAC; Mikroumgebung; Lebermetastasen; Krebsstammzellen; CSC; Epithelial-Mesenchymale Transition; EMT
AB Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) wird meist im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, häufig mit Lebermetastasen. Krebsstammzellen (CSC) wurden bereits im PDAC nachgewiesen und spielen eine Rolle bei Entstehung des Primärtumors und Therapieresistenz. Ihr Beitrag zur Metastasierung ist bislang wenig verstanden. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, welchen Einfluss die hepatische Mikroumgebung, abhängig vom inflammatorischen Zustand, auf Pankreasgangepithelzellen (PDEZ) hinsichtlich CSC-Eigenschaften hat. Dafür wurden prämaligne und maligne PDEZ in einem indirekten Kokultursystem mit Hepatozyten alleine, einer Kombination aus Hepatozyten und 5 % hepatischen Sternzellen (HSC), repräsentativ für eine physiologische Leberumgebung, oder Hepatozyten und 5 % hepatischen Myofibroblasten, als Modell für ein entzündliches Lebermilieu, kultiviert. Insgesamt konnte ein größeres Koloniebildungspotential der malignen im Vergleich zu prämalignen PDEZ festgestellt werden. Die größte Anzahl an Kolonien bildete sich in beiden Zelllinien in Gegenwart von Hepatozyten und 5 % HSC, was mit einer erhöhten Expression der CSC-Marker Nestin und Nanog einherging. Weiterhin konnten verschiedene Kolonieformen detektiert werden. Um Unterschiede des CSC-Potentials dieser Kolonieformen zu untersuchen, wurden PDEZ aus Holo-, Mero- bzw. Paraklonen expandiert und charakterisiert. In vivo führte die Inokulation von Paraklon-Zellen in 2/10 SCID-beige Mäusen zu Tumorwachstum, die von Holoklon-Zellen in 7/10 Tieren. Die Tumore waren durch eine hohe Expression von Nestin sowie von mesenchymalen Markern gekennzeichnet. In vitro waren Holoklon- verglichen mit Paraklon-Zellen durch erhöhte CSC-Eigenschaften charakterisiert, was zusätzlich mit einem stärker mesenchymalen Phänotyp einherging. Diese Daten deuten darauf hin, dass die hepatische Mikroumgebung ein wichtiger Modulator von CSC-Eigenschaften disseminierter PDEZ ist und so zu der Entwicklung von Lebermetastasen des PDAC beiträgt.
PI Kiel
ER