@PhdThesis{diss_mods_00025207, author = {Legler, Karen}, title = {In vitro und in vivo Untersuchungen der Wirkungeines neuen rekombinanten TRAIL-Rezeptor-Agonistenauf Pankreasadenokarzinomzellen}, year = {2019}, publisher = {Christian-Albrechts-Universit{\"a}t zu Kiel}, address = {Kiel}, keywords = {TRAIL; APG350; TRAIL-Rezeptoren; Pankreasadenokarzinom; Apoptose; Therapie; Metastasierung; TRAIL-receptors; pancreatic cancer; apoptosis; therapy; metastasis}, abstract = {Das duktale Adenokarzinom des Pankreas hat eine 5-Jahres-{\"U}berlebensrate von 8{\%}. Der einzige kurative Therapieansatz ist die chirurgische R0-Resektion mit Strahlen- und Chemotherapie. Dennoch sind die Tumore oftmals therapieresistent. Der TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) kann {\"u}ber die Bindung an die Todesrezeptoren TRAIL-R1 und TRAIL-R2 Apoptose in Krebszellen ausl{\"o}sen. Es werden agonistische, Rezeptor-spezifische Antik{\"o}rper in klinischen Studien f{\"u}r die Behandlung verschiedener Tumorentit{\"a}ten erprobt. Allerdings zeigen viele Tumorzellen Resistenzen gegen{\"u}ber der apoptotischen TRAIL-Wirkung und weisen verst{\"a}rkt TRAIL-vermittelte nicht-apoptotische, pro-inflammatorische Effekte auf. Eine Therapiem{\"o}glichkeit bietet die neue rekombinante TRAIL-Form APG350. In den in vitro Versuchen konnte bei identischer massenbezogenen Konzentration der Substanzen gezeigt werden, dass APG350, genauso effektiv wie TRAIL, die apoptotische Signalkaskade in PancTuI-Zellen induzierte. Beide Substanzen induzierten in gleichem Ausma{\ss} Apoptose in der Apoptose-resistenten Zelllinie Colo357 Bcl-xL, jedoch war die Auspr{\"a}gung der Apoptose im Vergleich zur parentalen Colo357-Zelllinie signifikant verringert. Der Vergleich der beiden TRAIL-Varianten zeigt, dass das APG350 weniger stark die Signalwege p38, JNK und NF-$\kappa$B in Panc89- und Colo357-Zellen induziert. In den in vivo Untersuchungen zeigt die Behandlung mit APG350, dass das Wachstum von prim{\"a}ren PancTuI- bzw. Colo357-Tumoren signifikant reduziert wurde. Die APG350-Therapie verringerte signifikant das Wachstum von PancTuI-Rezidivtumoren und reduzierte die Anzahl der Colo357-Vektor-Rezidivtumore. Zusammenfassend stellt die Behandlung mit dem APG350 ein vielversprechender Ansatz f{\"u}r die Eliminierung von Apoptose-sensitiven und von Apoptose-resistenten geringe Mengen an Bcl-xL-exprimierenden Zellen dar und f{\"u}hrt zur verminderten Aktivierung pro-inflammatorischer Signalwege in Pankreaskarzinomzellen.}, url = {https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00025207}, file = {:https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/dissertation_derivate_00008258/Dissertation_Karen_Legler_final.pdf:PDF}, language = {de} }