PT Unknown
AU Legler, K
TI In vitro und in vivo Untersuchungen der Wirkungeines neuen rekombinanten TRAIL-Rezeptor-Agonistenauf Pankreasadenokarzinomzellen
PY 2019
PU Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
WP https://macau.uni-kiel.de/receive/diss_mods_00025207
LA de
DE TRAIL; APG350; TRAIL-Rezeptoren; Pankreasadenokarzinom; Apoptose; Therapie; Metastasierung; TRAIL-receptors; pancreatic cancer; apoptosis; therapy; metastasis
AB Das duktale Adenokarzinom des Pankreas hat eine 5-Jahres-Überlebensrate von 8%. Der einzige kurative Therapieansatz ist die chirurgische R0-Resektion mit Strahlen- und Chemotherapie. Dennoch sind die Tumore oftmals therapieresistent. Der TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) kann über die Bindung an die Todesrezeptoren TRAIL-R1 und TRAIL-R2 Apoptose in Krebszellen auslösen. Es werden agonistische, Rezeptor-spezifische Antikörper in klinischen Studien für die Behandlung verschiedener Tumorentitäten erprobt. Allerdings zeigen viele Tumorzellen Resistenzen gegenüber der apoptotischen TRAIL-Wirkung und weisen verstärkt TRAIL-vermittelte nicht-apoptotische, pro-inflammatorische Effekte auf. Eine Therapiemöglichkeit bietet die neue rekombinante TRAIL-Form APG350. In den in vitro Versuchen konnte bei identischer massenbezogenen Konzentration der Substanzen gezeigt werden, dass APG350, genauso effektiv wie TRAIL, die apoptotische Signalkaskade in PancTuI-Zellen induzierte. Beide Substanzen induzierten in gleichem Ausmaß Apoptose in der Apoptose-resistenten Zelllinie Colo357 Bcl-xL, jedoch war die Ausprägung der Apoptose im Vergleich zur parentalen Colo357-Zelllinie signifikant verringert. Der Vergleich der beiden TRAIL-Varianten zeigt, dass das APG350 weniger stark die Signalwege p38, JNK und NF-κB in Panc89- und Colo357-Zellen induziert. In den in vivo Untersuchungen zeigt die Behandlung mit APG350, dass das Wachstum von primären PancTuI- bzw. Colo357-Tumoren signifikant reduziert wurde. Die APG350-Therapie verringerte signifikant das Wachstum von PancTuI-Rezidivtumoren und reduzierte die Anzahl der Colo357-Vektor-Rezidivtumore. Zusammenfassend stellt die Behandlung mit dem APG350 ein vielversprechender Ansatz für die Eliminierung von Apoptose-sensitiven und von Apoptose-resistenten geringe Mengen an Bcl-xL-exprimierenden Zellen dar und führt zur verminderten Aktivierung pro-inflammatorischer Signalwege in Pankreaskarzinomzellen.
PI Kiel
ER