Dissertation (Metadaten)
Titel:Charakterisierung des Transkriptionsfaktors FoxO als zentraler Stressmediator und Effektor einer stressinduzierten Immunantwort im respiratorischen Epithel der Taufliege Drosophila melanogaster
 
Autor:Karin Uliczka
 
URN:NBN:urn:nbn:de:gbv:8-diss-111272
 
Fakultät:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
DDC Sachgebiet:570 Biowissenschaften, Biologie
 
Datum der mdl. Prüfung:08.02.2013
 
Referent(in):Prof. Dr. Thomas Roeder
Korreferent(en) Korreferentin:PD Dr. Holger Heine
 
Beschreibung (original):FoxO-Proteine gehören zur umfangreichen Familie der Forkhead Box-Transkriptions-faktoren. Den vier FoxO-Proteinen des Menschen, die als FoxO1a, FoxO3a, FoxO4 und FoxO6 bezeichnet werden, steht in der Taufliege Drosophila melanogaster ein einziges Homolog gegenüber. Bei den FoxO-Transkriptionsfaktoren handelt es sich um eine evolutionär sehr alte und hochkonservierte Gruppe von Proteinen. Ihnen gemein ist eine zentrale Rolle, die sie in der Regulation metabolischer Prozesse der Zelle einnehmen. Sie werden durch die aktivierte Insulin/IGF-Signalkaskade inhibiert und kontrollieren unterschiedliche zelluläre Eigenschaften. Insbesondere sind sie bei der Inhibition des Zellzyklus, der Antwort auf oxidativen Stress, bei der Apoptose und in verschiedenen Aspekten des Metabolismus von elementarer Bedeutung. In Drosophila wurde auch eine Beteiligung von FoxO an Reaktionen des angeborenen Immunsystems gezeigt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte FoxO als zentraler Vermittler der zellulären Antwort auf Stress identifiziert werden, der unspezifisch durch eine heterogene Auswahl von Stressoren aktiviert wird. Dabei handelt es sich um einen evolutionär hochkonservierten Prozess, der in respiratorischen Epithelien der Taufliege und des Menschen gleichermaßen zu funktionieren scheint. FoxO konnte aber nicht nur als Schlüsselmolekül der Reaktion auf Umweltstressoren in Barriereepithelien identifiziert werden, sondern auch als Vermittler einer durch Stress induzierten Immunreaktion. Der zentrale Verteidigungsmechanismus gegen eindringende Mikroorganismen in Drosophila ist die Synthese Antimikrobieller Peptide (AMPs). Ihre Expression wird durch zwei intrazelluläre Signalkaskaden (den Toll- und den IMD-Signalweg) vermittelt durch NF-B-Transkriptionsfaktoren, reguliert. Eine Aktivierung dieser elementaren Immunreaktion kann aber auch in Abwesenheit einer Infektion und unabhängig von den NF-B-Faktoren, durch Stress unter der Beteiligung des Transkriptionsfaktors FoxO induziert werden. Zwei Stressoren, die eine derartige Immunantwort auslösen können, wurden in dieser Arbeit identifiziert; es handelt sich um metabolischen und oxidativen Stress. Diese beiden Stressoren rufen jedoch gegensätzliche Funktionen des FoxO-Proteins hervor. Während metabolischer Stress in Form von Nahrungsentzug eine direkte FoxO-induzierte AMP-Expression initiiert, erfährt die durch oxidativen Stress hervorgerufene AMP-Expression eine negative Regulation durch FoxO. Die Entdeckung eines bislang unbekannten, NF-B-Signalweg-unabhängigen Regulators des angeborenen Immunsystems, eröffnet neue Perspektiven der Immunregulation und präsentiert mit FoxO ein Bindeglied zwischen zellulärem Stress und dem angeborenen Immunsystem. Damit wurde ein Mechanismus entdeckt, der eine Anpassung der Immunabwehr an wechselnde Umweltbedingungen ermöglicht.
 
(übersetzt):FoxO proteins are members of a large family of forkhead box transcription factors. The four human FoxOs, referred to as FoxO1a, FoxO3a, FoxO4 and FoxO6, are faced by a single homolog in the fruit fly Drosophila melanogaster, and represent a group of evolutionary ancient and highly conserved proteins. A central function of FoxO transcription factors is the regulation of metabolic processes within the cell, thus, they are inhibited by Insulin/IGF pathway activity. In addition, these factors control various cellular mechanisms, such as cellcycle inhibition, oxidative stress response, and apoptosis. In Drosophila FoxO seems also to be involved in innate immune reactions. This work identified FoxO as a central mediator of cellular responses to stress, which is generally activated by heterogeneous stress conditions. This newly-characterized function is an evolutionary highly conserved process, which seems to operate in respiratory epithelial cells of Drosophila and human likewise. However, FoxO was not only identified as a key molecule in the response to environmental stressors in barrier epithelia, but also as a mediator of a stress-induced immune reaction. In Drosophila, the main defense reaction against invading microorganisms is the synthesis of antimicrobial peptides (AMPs). Usually, the AMP gene expression is regulated by two intracellular signaling pathways - the Toll- and the IMD-pathway, mediated by NF-B transcription factors. Here, I demonstrate that an activation of this basic immune reaction can also be induced in an infection- and NF-B-independent manner, namely by stress with the participation of FoxO. As part of this work two stress factors, metabolic and oxidative stress, were identified that are able to induce an immune response. Interestingly, FoxO is involved differentially in the reaction to these two stress conditions. Whereas metabolic stress, induced by starvation, results in an AMP expression dependent on FoxO, this transcription factor negatively regulates oxidative stress-induced AMP expression. The characterization of an innovative innate immune regulation process by FoxO, which works independently of the canonical NF-B signaling cascades, offers new perspectives in immune regulation and presents a connection between cellular stress and innate immunity. This mechanism allows a direct adjustment of the immune reaction to alternating environmental conditions.
 
Schlagworte:Drosophila respiratorisches Epithel Immunreaktion FoxO
 
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