PT Unknown
AU Hertel, N
TI Mannitol als alternativer Träger in interaktiven Pulvermischungen zur Inhalation
PY 2020
PU Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
WP https://macau.uni-kiel.de/receive/macau_mods_00000772
LA de
DE Mannitol; Inhalation
AB Die hier vorliegende Arbeit umfasst die grundlegende Charakterisierung und Eignungsprüfung eines neuartigen sprühgranulierten Trägers aus Mannitol (Parteck® M DPI), der für die Herstellung von interaktiven Pulvermischungen zur Inhalation gedacht ist. Zudem wurde das Material mit einer kommerziell erhältlichen Inhalationslactose (InhaLac® 120) verglichen. Im Gegensatz zur Lactose besitzt Mannitol keine reduzierenden Eigenschaften. Die chemische Reaktivität der beiden Trägermaterialien wurde gegenüber Formoterolfumarat evaluiert. Hierbei wies Mannitol nur unter forcierten Reaktionsbedingungen eine niedrigere chemische Reaktivität auf. Für den Vergleich der aerodynamischen Performance wurden anschließend interaktive Mischungen mit den Modellarzneistoffen Budesonid (hydrophob) und Salbutamolsulfat (hydrophil) hergestellt und mit drei unterschiedlichen Inhalatoren (ein kapselbasierter und zwei Reservoir-Inhalatoren) getestet. Bei einem Wirkstoffanteil von 2 % zeigten sich nur geringfügige Unterschiede, die auf die wesentlich größere und rauere Oberfläche, die breitere Partikelgrößenverteilung und die niedrigere Schütt- und Stampfdichte des Mannitols zurückgeführt werden konnten. Anschließend wurden über einen breiten Konzentrationsbereich (0,1 bis 50 % Arzneistoff) mit beiden Trägern homogene Mischungen produziert, die eine gute Fließ- und Dosierfähigkeit erzielten. Im Rahmen der ermittelten Feinpartikelfraktionen (FPFen) zeigte das Mannitol vergleichbare Ergebnisse für die Salbutamolsulfatmischungen bzw. bessere Werte für die Budesonidmischungen. Dadurch konnte die prinzipielle Eignung des Mannitols als alternativer Träger belegt werden. Im Rahmen von Stabilitätsstudien wurden Mannitolmischungen hohen Scherkräften ausgesetzt, ohne dass sich die Integrität des Trägers veränderte. Unter Einwirkung von mechanischem Stress zeigte sich, dass das Mannitol aufgrund seiner besonderen Oberfläche bei einer Wirkstoffbeladung von 30 % deutlich stabilere Mischungen im Vergleich zur Lactose aufwies. Ebenso demonstrierten die Mannitolmischungen bei der Lagerung bei verschiedenen relativen Luftfeuchten (0, 45 und 75 % relative Feuchte) weitestgehend konstante FPFen über eine Dauer von 14 Monate. Abschließend wurden unterschiedliche Formulierungsoptimierungsstrategien angewandt, um die FPF für den Mannitolträger zu steigern. Die Klassierung des Trägermaterials in unterschiedliche Größen erbrachte hierbei keinen Erfolg. Die gezielte Zugabe von extrinsischem Feinanteil erhöhte die inhalierbare Fraktion, allerdings waren hierzu hohe Konzentrationen (> 20 %) notwendig. Eine dritte Optimierungsvariante war das Zumischen von Magnesiumstearat, bei dem, unter Verwendung geeigneter Mischparameter, 1 % ausreichte, um die FPF deutlich zu erhöhen. Durch die Kombination von Magnesiumstearat und Feinanteil konnte beobachtet werden, dass sich, durch das Ausbilden von Agglomeraten, das Depositionsprofil bei gleichbleibender FPF variieren ließ. Im besten Fall konnte die FPF durch die Optimierungsmaßnahmen um 30 % gesteigert werden.
PI Kiel
ER