Rolle von Galektin-3 in Metastasierungs-assoziierten Prozessen von Pankreasadenokarzinomzellen
Trotz langjähriger Forschung sind Pathogenese und Metastasierungsmechanismen des duktalen Pankreasadenokarzinoms (PDAC) noch immer unzureichend verstanden. Verlässliche Marker, die zur Diagnose des PDAC in früheren Erkrankungsstadien führen könnten, sowie molekulare Angriffspunkte für zielgerichtete Therapieverfahren werden dringend benötigt, um die Prognose der Erkrankung entscheidend zu verbessern. Da die Leber die häufigste Lokalisation von Metastasen darstellt, wurden die hepatischen Metastasierungsmechanismen in den Fokus dieser Arbeit genommen. Im Speziellen wurde die Bedeutung von Galektin-3, welches im PDAC im Vergleich zum peritumoralen Stroma erhöht exprimiert wird und für das bereits eine Rolle in der Zellmigration und -adhäsion beschrieben wurde, mittels Zellkultur-basierter Migrations- und Adhäsionsassays untersucht. Hierzu wurden die PDAC-Zelllinien PancTu1 und Panc1 sowie die Leberendothel-Zelllinie TMNK-1 verwendet. Zudem wurde das Inhibitionspotenzial der pflanzlichen Polysaccharide Modifiziertes Zitruspektin und Arabinogalaktan aus Echinacea purpurea (neben prozessierten Formen derselben) auf das Migrations- und Adhäsionsverhalten der PDAC-Zelllinien sowie deren Wirkung auf die Galektin-3 vermittelte Signaltransduktion auf Ebene der Proteinexpression analysiert. Eine migrationsfördernde Wirkung von Galektin-3 ließ sich für die untersuchten PDAC-Zelllinien PancTu1 und Panc1 nicht nachweisen, da ein transienter siRNA-vermittelter Knockdown von Galektin-3 das Migrationspotenzial nicht beeinflusste. Weiterhin zeigte sich keine signifikante Beeinflussung der Migration durch Behandlung mit untersuchten pflanzlichen Polysacchariden. Im Hinblick auf das Adhäsionsverhalten der PDAC-Zellen führte ein transienter siRNA-vermittelter Knockdown von Galektin-3 zu einer Reduktion der Adhäsion der PDAC-Zellen an TMNK-1-Zellen. Zudem ließ sich die Adhäsion der Panc1-Zellen an Leberendothelzellen mit den pflanzlichen Polysacchariden reduzieren, wobei die adhäsions-mindernde Wirkung vermutlich teilweise Galektin-3-abhängig ist: Nach transientem Knockdown von Galektin-3 kam es zu keiner signifikanten zusätzlichen adhäsions-reduzierenden Wirkung durch Behandlung mit pflanzlichen Polysacchariden. Auch die Behandlung über einen verlängerten Zeitraum bewirkte keinen adhäsions-mindernden Effekt, sondern führte im Gegenteil zu einer verstärkten Adhäsion der PancTu1-Zellen an TMNK-1-Zellen. In Zusammenschau mit der Literatur weisen die Ergebnisse dieser Doktorarbeit auf eine Beteiligung von Galektin-3 an den Adhäsionsprozessen beim PDAC hin, nicht jedoch an Migrationsprozessen. Die untersuchten pflanzlichen Polysaccharide Modifiziertes Zitruspektin und Arabinogalaktan aus Echinacea purpurea, vor allem jedoch ihre prozessierten (kleineren) Formen, zeigen teilweise eine adhäsions-mindernde Wirkung. Diese ist allerdings von der Galektin-3-Expression und der Applikationsdauer abhängig. Das intra- und extrazelluläre Vorkommen von Galektin-3, auch in Kombination mit anderen Galektin-Subtypen, deren Bedeutung für weitere Metastasierungs-assoziierte Prozesse wie Intra- und Extravasation sowie die Rolle beim Gewebe-spezifischen Homing von Tumorzellen sollten weiter analysiert werden. Aufgrund des ubiquitären Vorkommens und der multiplen Funktionen von Galektin-3 würde die Kombination einer Behandlung mit Polysacchariden mit Strategien für ein spezifisches Targeting eine interessante Therapieoption darstellen.
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