@PhdThesis{macau_mods_00001704,
  author = 	{Berner, Dennis Kristopher},
  title = 	{Die Metalloprotease Meprin beta ist eine Sheddase des triggering receptor expressed on myeloid cells type 2 (TREM2)},
  year = 	{2021},
  publisher = 	{Christian-Albrechts-Universit{\"a}t zu Kiel},
  address = 	{Kiel},
  keywords = 	{TREM2; Alzheimer{\textasciiacute}s disease},
  abstract = 	{Diese Arbeit demonstriert, dass die Metalloprotease Meprin beta in der Lage ist den Zelloberfl{\"a}chenrezeptor TREM2 proteolytisch zu spalten. TREM2 wird vor allem von Monozyten/Makrophagen exprimiert und kann {\"u}ber Bindung von anionischen Liganden, oder nach Stimulation durch benachbarte Rezeptoren, die Immunantwort modulieren. Mikroglia, welche die Repr{\"a}sentanten des Mononukle{\"a}ren-Phagozyt{\"a}ren Sytems (MPS) im Zentralnervensystem sind, zeigen eine hohe Expression des TREM2. So erregte der Rezeptor Aufsehen im Kontext neurodegenerativer Erkrankungen. In der Tat konnten diverse Korrelationen zwischen Mutationen des TREM2 und neurodegenerativen Erkrankungen hergestellt werden. Die prominenteste unter diesen Erkrankungen ist die Alzheimer-Erkrankung, in welcher der Funktionsverlust des TREM2 gleich mit mehreren Prozessen der Pathogenese in Verbindung gebracht wird. In unseren Experimenten demonstrierten wir die proteolytische Spaltung des TREM2 durch Meprin beta in mehreren Zellsystemen. Ein Mausmodell, mit einem Gen-Knockout f{\"u}r Meprin beta, wies erh{\"o}hte Mengen an TREM2 auf monozyt{\"a}ren Zellen auf. Um die Reduktion des TREM2 auf der Zelloberfl{\"a}che auch qualitativ beurteilen zu k{\"o}nnen, bedienten wir uns des regulatorischen Einflusses des TREM2 auf die Phagozytose. Der Rezeptor ist in der Lage {\"u}ber Bindung extrazellul{\"a}rer Liganden eine intrazellul{\"a}re Signalkaskade in Gang zu setzen, welche einen steigernden Einfluss auf die Phagozytose der Zelle hat. Die Abspaltung des TREM2 von der Zelloberfl{\"a}che durch Meprin beta f{\"u}hrte experimentell in mehreren Zellsystemen zu einer Reduktion der Phagozytoseleistung. Aus dem Knochenmark gewonnene Makrophagen der Meprin beta k.o. M{\"a}use veranschaulichten neben erh{\"o}hten Mengen an TREM2 ein gesteigertes Ma{\ss} ihrer Phagozytoseleistung. Dies verdeutlicht, dass Meprin beta diesen Rezeptor so prozessiert, dass er seine Funktionsf{\"a}higkeit verliert. TREM2 kann neben seiner membrangebundenen Form auch als l{\"o}sliches Signalmolek{\"u}l vorliegen. Diese freie Form wird auch als soluble TREM2 (sTREM2) bezeichnet und entsteht entweder nach Abspaltung von der Zellmembran oder wird nach alternativem Splicing von der Zelle sekretiert. Auch Meprin beta kann von der Zelloberfl{\"a}che abgespalten werden und als freie Protease im Extrazellularraum agieren. So konnten wir ebenfalls belegen, dass das sTREM2 sowohl von membrangebundenem Meprin beta, als auch von der l{\"o}slichen Variante weiter gespalten werden kann. M{\"a}use mit einer Defizienz f{\"u}r Meprin beta weisen neben erh{\"o}hten Mengen des TREM2 an der Zelloberfl{\"a}che h{\"o}here Mengen an sTREM2 im Extrazellularraum auf.},
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  file = 	{:https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/macau_derivate_00002808/Dissertation%20Berner,%20Dennis%20Kristopher.pdf:PDF},
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