@PhdThesis{macau_mods_00003253,
  author = 	{Nitschkowski, D{\"o}rte},
  title = 	{Untersuchungen zu SMAD2 und Phospho-Isoformen bei nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen},
  year = 	{2022},
  publisher = 	{Christian-Albrechts-Universit{\"a}t zu Kiel},
  address = 	{Kiel},
  keywords = 	{TGF$\beta$; Lungenkrebs; NSCLC; SMAD2; Linker-Phosphorylierung; Phospho-Isoformen},
  abstract = 	{Eine abnormale TGF$\beta$-Signal{\"u}bertragung spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Progression von Lungenkrebs. Innerhalb des TGF$\beta$-Signalwegs sind SMAD2/3-Proteine die Mediatoren der Signalantwort und direkte Substrate f{\"u}r C-terminale Phosphorylierungen durch den TGF$\beta$-Rezeptor. Anschlie{\ss}end translozieren diese in den Zellkern und wirken als Transkriptionsfaktoren. Zus{\"a}tzlich besitzen SMAD2/3-Proteine weitere Phosphorylierungsstellen innerhalb der Linker-Dom{\"a}ne, die durch intrazellul{\"a}re Kinasen (z. B. GSK3$\beta$, JNK) phosphoryliert werden. Linker-Dom{\"a}nen repr{\"a}sentieren damit Schnittstellen, die den TGF$\beta$-Signalweg mit anderen Signalkaskaden (z. B. MAPK) verbinden und zur {\"U}berwindung antiproliferativer Effekte beitragen k{\"o}nnten. Ausgehend von dieser Hypothese wurden SMAD2 Linker-Phosphorylierungen (pS2L) in verschiedenen NSCLC-Zelllinien und Lungenkrebsgeweben untersucht. Es zeigte sich, dass eine hohe Dichte pS2L-positiver Zellen mit einer k{\"u}rzeren Gesamt{\"u}berlebenszeit assoziiert war. Dar{\"u}ber hinaus wurde in f{\"u}nf NSCLC-Zelllinien und T-Zellen gesunder Spender eine stark phosphorylierte Subpopulation w{\"a}hrend der Mitose nachgewiesen. Eine Inhibition Zellzyklus-assoziierter Kinasen (CDKs) zeigte zudem eine Modulierbarkeit von pS2L. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde eine Substitution von drei Serinresten innerhalb der SMAD2 Linker-Dom{\"a}ne in A549-Zellen (A549Lsub) vorgenommen, was eine verlangsamte Proliferation, Migration und erh{\"o}hte Abundanz einer alterantiven SMAD2 Splei{\ss}variante zur Folge hatte. Anreicherungsanalysen differenziell exprimierter Gene zwischen A549Lsub und Wildtyp-Zellen ergaben u. a. einen Zusammenhang mit EGFR-TKI-Resistenz und Embryogenese. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass SMAD2 Phospho-Isoformen eine zentrale Rolle bei Lungenkrebs spielen und diverse zellul{\"a}re Prozesse beeinflussen.},
  url = 	{https://macau.uni-kiel.de/receive/macau_mods_00003253},
  file = 	{:https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/macau_derivate_00004438/Nitschkowski-Doerte-ZuD.pdf:PDF},
  language = 	{de}
}