@PhdThesis{macau_mods_00003543, author = {Ewert, Julia}, title = {Diazocin-basierte {\"o}kotoxikologisch relevante Wirkstoffe mit {\"o}rtlich und zeitlich kontrollierter Wirkung}, year = {2023}, publisher = {Christian-Albrechts-Universit{\"a}t zu Kiel}, address = {Kiel}, keywords = {Diazocine; Photoschaltbare Wirkstoffe; Photopharmakologie; photoschaltbare Estrogene; photoschaltbare Cyclooxygenase Inhibitoren}, abstract = {Das Prinzip der Photopharmakologie beruht auf der reversiblen Kontrolle der pharmakologischen Aktivit{\"a}t eines Wirkstoffs mittels Licht. Dies erm{\"o}glicht es, die Wirkung des Arzneistoffs gezielt {\"o}rtlich und zeitlich zu begrenzen. Ein h{\"a}ufig gew{\"a}hlter Designansatz zur Entwicklung photoschaltbarer Wirkstoffe ist der Austausch einer funktionellen Gruppe der Wirkstruktur gegen eine photosensitive Chromophoreinheit. In vorangegangenen Projekten wurde {\"u}ber dieses Designkonzept oft nur geringe pharmakologische Wirkunterschiede zwischen den Photoisomeren erzielt. {\"U}ber Protein-NMR-spektroskopische Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass das Protein sich der Struktur{\"a}nderung des Wirkstoffes beim Schalten anpassen kann, sodass keine {\"A}nderung in der biologischen Aktivit{\"a}t erreicht wird. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde ein neues photopharmakologisches Design entworfen, bei dem die schaltbare Einheit direkt das Pharmakophor darstellt. Im Rahmen dieser Arbeit gelang es, das neue Konzept erfolgreich an Diazocin-basierten Estrogenrezeptor-Modulatoren umzusetzen. {\"U}ber den neuen Designansatz konnten signifikante Wirkunterschiede zwischen den Photoisomeren erreicht werden. Damit stellen die Verbindungen nicht nur effiziente photoschaltbare Estrogenrezeptor-Agonisten dar, sondern auch einen vielversprechenden Ausgangspunkt f{\"u}r die Entwicklung weiterer Estrogenrezeptor-Modulatoren. Zudem konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass die Proteinumgebung das Schaltverhalten photoresponsiver Liganden ma{\ss}geblich beeinflusst und die metastabile Konfiguration stabilisieren kann. Um das Potenzial des neuen photopharmakologischen Designkonzepts an einer weiteren Wirkstoffklasse zu evaluieren, wurden zus{\"a}tzlich verschiedene Diazocinbasierte Cyclooxygenase-Inhibitoren mit Benzoes{\"a}ure-Substruktur entwickelt.}, url = {https://macau.uni-kiel.de/receive/macau_mods_00003543}, file = {:https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/macau_derivate_00004660/Doktorarbeit.pdf:PDF}, language = {de} }