Immuntherapeutisches Co-Targeting von CD38 und CD47 bei der T-Zell Akuten Lymphoblastischen Leukämie

Die Prognose der T-Zell akuten lymphoblastischen Leukämie (T-ALL) im Kindesalter hat sich in den letzten Jahren durch die Etablierung von Chemotherapieprotokollen deutlich verbessert. Im Rezidiv ist die Prognose der T-ALL aufgrund von Chemotherapieresistenzen nach wie vor sehr ungünstig, u.a. da es bisher keine zugelassene Antikörpertherapie zur Behandlung der T-ALL gibt. In einem präklinischen Modell mit de novo T-ALL Patient-derived Xenograft (PDX) wurde gezeigt, dass der CD38-Antikörper Daratumumab (Dara) das Überleben von Mäusen verlängert. Dara wirkt u.a. über die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP). Das Oberflächenprotein CD47, das auf T-ALL-Zellen stark exprimiert wird, vermittelt Makrophagen ein „don’t eat me“-Signal, was durch den Einsatz eines CD47-Antikörpers unterbunden werden kann. In dieser Arbeit wurde ein CD47-Antikörper (Hu5F9-IgG2σ) und Dara in vitro und in vivo in T-ALL Zelllinien, de novo T-ALL PDX und rezidivierten/refraktären (r/r) T-ALL PDX Zellen untersucht. In in vitro ADCP Assays mit T-ALL Zelllinien, de novo T-ALL PDX und r/r T-ALL PDX führte die Kombination beider Antikörper zu einem starken Anstieg der Phagozytose. In einem in vivo Modell mit de novo T-ALL PDX Zellen führte die Monotherapie mit Dara oder Hu5F9-IgG2σ zu einem verlängerten Überleben. In einem in vivo Modell mit r/r T-ALL PDX konnte Dara das Überleben nicht verlängern, Hu5F9-IgG2σ zeigte ein verlängertes Überleben und ein Langzeitüberleben in 3/11 Fällen. Die Kombination beider Antikörper führte in etwa 80% der Fälle zu einem Langzeitüberleben. Die Ergebnisse der Arbeit legen nahe, dass die Behandlung mit Dara und einem CD47-Antikörper eine vielversprechende Option in der Therapie der T-ALL darstellt, besonders bei rezidivierter und refraktärer Erkrankung.

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