@PhdThesis{macau_mods_00006098, author = {Leye, Marius}, title = {Charakterisierung der STE20-Kinase MST4 -- einem Bestandteil von STRIPAK-Komplexen -- im Kontext der Entwicklung und Progression der humanen Herzinsuffizienz}, year = {2025}, publisher = {Christian-Albrechts-Universit{\"a}t zu Kiel}, address = {Kiel}, keywords = {MST4; STRIPAK; Herzinsuffizienz; Kardiologie; Herz-Kreislauf-Erkrankungen; Myoscape; STRIP1; STRIP2; Hesperadin; Grundlagenforschung; Kardiomyozyten; Kinase; Phosphorylierung; Phosphoproteomics}, abstract = {Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen weltweit die f{\"u}hrende Todesursache dar; Herzinsuffizienz ist in Deutschland der h{\"a}ufigste Grund f{\"u}r station{\"a}re Krankenhausaufenthalte. Trotz erheblicher Fortschritte in Diagnostik und Therapie bleibt die Krankheitslast hoch, sodass ein erheblicher Forschungsbedarf besteht. Die Kinase MST4 ist Bestandteil der STRIPAK-Komplexe (Striatin interagierender Phosphatasen und Kinasen), deren Komponenten wie Myoscape/STRIP2 in der Herzinsuffizienz eine Rolle spielen. W{\"a}hrend MST4 bislang vorwiegend in der Onkologie untersucht wurde, erfolgt hier erstmals eine kardiologische Charakterisierung. In Herzen von Patient:innen mit dilatativer und isch{\"a}mischer Kardiomyopathie ist MST4 verst{\"a}rkt exprimiert. Immunhistochemisch l{\"a}sst sich MST4 im humanen Myokard an Zell-Zell-Kontakten anf{\"a}rben. Es konnten Interaktionen mit STRIPAK-Proteinen wie Myoscape und SLMAP in Kardiomyozyten nachgewiesen werden. Eine {\"U}berexpression wurde auch in MLP-KO- und CS1-KO-M{\"a}usen sowie nach mechanischer Dehnung beobachtet. In Modellen mit aktivem Calcineurin, Aortenstenose oder Hypoxie zeigte sich eine reduzierte MST4-Expression. Adenovirale MST4-{\"U}berexpression f{\"u}hrte zu verminderter Apoptose, vermehrter Hypertrophie und verbesserter Kontraktilit{\"a}t. Ein Knockdown oder eine Hemmung mit Hesperadin zeigten keine konsistenten Effekte, m{\"o}glicherweise aufgrund unzureichender Inhibition. Klassische Signalwege wie NPPA/NPPB oder Hippo scheinen nicht ma{\ss}geblich beteiligt. Phosphoproteomanalysen identifizierten zahlreiche potenzielle Substrate, u. a. Connexin-43 und Phospholemman. Diese sind auch Ziel der Proteinkinase C, was auf eine funktionelle Interaktion hinweist. In dieser Arbeit werden erstmals Effekte von MST4 in Kardiomyozyten beschrieben, die neue Perspektiven f{\"u}r das molekulare Verst{\"a}ndnis der Herzinsuffizienz er{\"o}ffnen.}, url = {https://macau.uni-kiel.de/receive/macau_mods_00006098}, file = {:https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/macau_derivate_00007561/Dissertation%20Marius%20Leye.pdf:PDF}, language = {de} }