Entwicklung NKG2D-gerichteter bispezifischer Antikörper zur Therapie des Multiplen Myeloms

Das Multiple Myelom ist eine unheilbare, maligne Erkrankung, welche durch Rezidive gekennzeichnet ist. Die Therapie dieser hämatologischen Neoplasie umfasst auch immuntherapeutische Ansätze. Das Potential der Immuntherapie könnte durch die Entwicklung neuartiger Strategien noch weiter ausgeschöpft werden. Dabei können bispezifische Antikörper gezielt Effektorpopulationen in die räumliche Nähe der Tumorzellen bringen und durch Effektormechanismen die Zelllyse auslösen. Triggermoleküle, wie NKG2D können sowohl NK-Zellen als auch T-Zellen rekrutieren und somit Immunantworten modulieren oder aktivieren. In dieser Arbeit wurde untersucht, inwieweit NKG2D als Triggermolekül in bispezifischen Antikörpern zur Aktivierung von Effektorzellen eingesetzt und damit spezifisch gegen Myelomzellen gerichtet werden kann. Dazu wurden NKG2D-gerichtete bispezifische Antikörper, die zusätzlich gegen die Antigene CD138 bzw. CS1 auf Zellen des Multiplen Myeloms gerichtet sind, hergestellt und charakterisiert. Die beiden bispezifischen Antikörperkonstrukte konnten erfolgreich in Säugerzellen hergestellt werden und zeigten spezifische mono- bzw. bivalenten Bindungen an ihre Zielantigene CD138, CS1 und NKG2D. In Analysen zur Zytotoxizität mit Tumorzellen und mononukleären Zellen (MNC) zeigten beide Antikörperkonstrukte als Einzelsubstanz keine Verstärkung der NK-Zell-vermittelten Lyse. Der simultane Einsatz des klinisch eingesetzten monoklonalen Antikörpers Daratumumab im selben Versuchsaufbau mit jeweils einem der Antikörperkonstrukte zeigte jedoch teilweise signifikant erhöhte Lyseraten. Die Lyseraten wurden dabei mit dem alleinigen Einsatz von Daratumumab verglichen. Die positiven Ergebnisse geben Hinweise, dass das Adressieren von zwei verschiedenen aktivierenden Signalwegen eine zusätzliche Steigerung der Effektorzell-vermittelten Lyse bewirken kann. 

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