Die Bedeutung von Wachstumsfaktoren bei der Retinsäureresistenz in Neuroblastomzellen

Neuroblastome sind maligne Tumoren des peripheren sympathischen Nervengewebes im Kindesalter. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der Wachstumsfaktoren EGF, IGF und HGF in den Neuroblastomzelllinien Kelly und SH-SY5Y zu charakterisieren. Untersucht wurden die endogene Produktion und Funktion der Wachstumsfaktoren, Folgen einer Rezeptorinhibition sowie der Einfluss von Retinsäure.
Kelly-Zellen produzierten v. a. IGF2, SH-SY5Y-Zellen HGF. IGF2 förderte die Proliferation am stärksten, die optimale Wirkung wurde jedoch in Kombination mit HGF und EGF erreicht durch synergistische Aktivierung nachgeschalteter Kinasen und Stabilisierung der Rezeptoren. Unter den Inhibitoren Erlotinib (EGFR), Linsitinib (IGFR) und Tepotinib (c-Met) zeigte Linsitinib kurzfristig den stärksten Effekt, langfristig trat Resistenzbildung durch Rezeptorüberexpression und Wachstumsfaktorfreisetzung auf. Durch Serumentzug ließ sich die Wirkung der Inhibitoren steigern. Die Multikinaseinhibitoren BMS-754807 (IGFR u. a.) und Crizotinib (c-Met u. a.) erzielten dagegen auch langfristig starke Effekte, u. a. durch Apoptoseinduktion. Retinsäuregabe reduzierte die synergistische Wirkung der Wachstumsfaktoren, Kombinationen mit Inhibitoren erbrachte jedoch keinen einheitlichen und langfristigen Effekt.
Aus der Arbeit ergeben sich folgende Therapieoptionen für das Neuroblastom: Die pleiotropen Substanzen BMS-754807 und Crizotinib zeigen eine gute Wirksamkeit. Auch Kombinationen der Inhibitoren von EGFR, IGFR und c-Met erscheinen vielversprechend, weitere Wachstumsfaktoren könnten einbezogen werden. Retinsäuregabe sollte vor dem Hintergrund der uneinheitlichen Wirkung und ausgeprägten Nebenwirkungen zurückhaltend bewertet werden.

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