Fusionsproteine aus TRAIL und tumorzellgerichteten Antikörpern zur Beseitigung maligner B-Zellen
Die Therapie der akuten B-lymphatischen Leukämie (B-ALL) hat in den letzten Jahrzehnten deutliche Fortschritte gemacht, insbesondere durch zielgerichtete Wirkstoffe wie monoklonale Antikörper, small molecules und CAR-T-Zell-Therapien. Dennoch sprechen nicht alle Patient*innen gut auf die Therapien an, Rezidive/ Nebenwirkungen bleiben ein Problem und neue, gut verträgliche Therapiestrategien werden benötigt. CD19 wurde aufgrund seines günstigen Expressionsmusters als attraktives Zielantigen für die Therapie der B-ALL identifiziert. Native CD19-gerichtete Antikörper zeigten jedoch nur begrenzte Wirksamkeit. Ein Ansatz zur Wirkungssteigerung besteht in der Kopplung der Antikörper mit zelltodinduzierenden Substanzen. Besonders interessant ist die Fusion von Antikörpern mit humanen Liganden für Todeszeptoren wie TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand), welcher Apoptose in Tumorzellen auslöst. In dieser Arbeit wurde das hochaktive Fusionsprotein CD19-scTRAIL entwickelt, bestehend aus einem CD19-IgG1-Antikörper und einer optimierten, einzelkettigen Variante von drei in Reihe angeordneten TRAIL-Untereinheiten (scTRAIL). Dazu wurden entsprechende Expressionsvektoren kloniert und das Protein erfolgreich exprimiert und gereinigt. Durchflusszytometrisch ließ sich eine spezifische, antigenabhängige Bindung von CD19-scTRAIL an CD19-positive B-ALL-Zelllinien nachweisen. Funktionell induzierte CD19-scTRAIL bereits in niedrigen nanomolaren Konzentrationen potenten Zelltod in zwei etablierten B-ALL-Zelllinien in vitro. Dieser pro-apoptotische Effekt war streng abhängig von der Bindung an CD19 auf den B-ALL-Zellen. Die Ergebnisse verdeutlichen das therapeutische Potenzial CD19-gerichteter TRAIL-Fusionsproteine, die künftig eine tumorspezifische und gut verträgliche Therapieoption für die B-ALL darstellen könnten.
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