4-Phenoxybutoxy-substituierte, anellierte Heterozyklen: Synthese und elektrophysiologische Testung am lymphozytären Kaliumkanal Kv1.3

Bodendiek, Silke

Bei der Aktivierung von T-Lymphozyten spielt der Kaliumkanal Kv1.3 eine entscheidende Rolle. Eine Blockade dieses Kaliumkanals hat eine Immunsuppression zur Folge. Somit können Blocker des Kv1.3-Kanals als potentielle Immunsuppressiva angesehen werden. Obwohl die natürlich vorkommenden Furocumarine aus der Gartenraute (Ruta graveolens) bereits recht gut den Kaliumionenstrom blockierten, war eine weitere Potenzsteigerung erstrebenswert. Auch im Hinblick auf eine Steigerung der Selektivität, die neben der Potenz für die Entwicklung von potentiellen Arzneistoffen ein wichtiger Parameter ist, wurde eine Vielzahl von Derivaten synthetisiert. Hierbei stellte sich heraus, dass eine enorme Potenzsteigerung um das 50000-fache gegenüber dem am besten wirksamen natürlich vorkommenden Furocumarin-Derivat, dem 5-Methoxypsoralen (5-MOP), durch die Einführung einer 4-Phenoxybutyl-Seitenkette erreicht werden konnte. Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit weitere ausgewählte Grundkörper mit der 4-Phenoxybutyl-Seitenkette substituiert, um mittels patch-clamp-Messungen zu testen, ob sich ebenfalls potente Blocker ergeben. So konnten tatsächlich für die meisten Verbindungen gute Wirksamkeiten bzw. deutliche Wirksamkeitssteigerungen sowie adäquate Selektivitäten nachgewiesen werden. Als ein ausgewählter physikochemischer Parameter, der die Bioverfügbarkeit beeinflusst, wurde die Lipophilie herangezogen. Es ergaben sich mittlere Lipophilie-Werte, die für eine ausreichende Resorption sprechen. Zudem konnte gezeigt werden, dass keine direkte Lipophilie-Wirkungsbeziehung besteht.

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Bodendiek, Silke: 4-Phenoxybutoxy-substituierte, anellierte Heterozyklen: Synthese und elektrophysiologische Testung am lymphozytären Kaliumkanal Kv1.3. 2006.

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