Aerodynamische und physiko-chemische Eigenschaften der Aerosolpartikel aus lösungsbasierten Dosieraerosolen

Stolte, Sven

Die vorliegende Arbeit hatte das Ziel, ein tiefergehendes Verständnis von Einflussfaktoren auf die aerodynamischen und physiko-chemischen Eigenschaften der Aerosolfraktion von Lösungsdosieraerosolen zu erlangen. Im Besonderen lag der Fokus auf dem Einfluss von zugesetzten Hilfsstoffen. In einer Marktübersichtsstudie, die für drei Glucocorticoide durchgeführt wurde, konnten teils deutliche Unterschiede zwischen den Formulierungen gezeigt werden. Neben den offensichtlichen Dosisunterschieden zwischen den verwendeten Glucocorticoiden wurden auch Abweichungen in der Höhe der lungengängigen Fraktion festgestellt. Für den Wirkstoff Budesonid wurde dabei verglichen zu den beiden anderen Glucocorticoiden ein deutlich niedriger Wert für diesen Parameter festgestellt. Unter den Produkten eines Wirkstoffes konnte für unterschiedliche Dosisstärke keine Dosislinearität gezeigt werden. Auch innerhalb gleicher Dosisstärke wurde für die Produkte Budiair® und Budes® N zwar vergleichbare lungengängige Fraktion nachgewiesen, doch unterscheiden sich die Formulierungen deutlich in ihrer aerodynamischen Partikelgröße. Für das Produkt Sanasthmax® konnte ebenfalls eine deutlicher Unterschied zu anderen Produkten der gleichen Dosisstärke gezeigt werden, welcher auf den Zusatz von Glycerol zur Formulierung beruht. Aus der beschränkten Vergleichbarkeit der Marktprodukte wurde die Notwendigkeit abgeleitet, eine eigene Basisformulierung zu etablieren, dafür wurde der Wirkstoff Beclometasondipropionat (BDP) verwendet. Diese wurde dann gezielt modifiziert und analysiert, um aus den Ergebnissen dieser Untersuchungen beeinflussende Größen ableiten zu können. Neben unterschiedlichen Düsendurchmessern wurden hierbei auch unterschiedliche Ethanolkonzentrationen untersucht. Eine Vielzahl an Hilfsstoffen wurde der Basisformulierung zu gesetzt und obwohl diese unterschiedlichster chemischer Natur waren, konnten nur leichte Einflüsse auf die aerodynamischen Parameter der Formulierungen festgestellt werden. Ausgesuchte Hilfsstoffe wurden eingehender analysiert. Diese wurden unter Verwendung von Standardmaterialien auf ihre Kompatibilität mit den verwendeten Ventilen und Aluminiumdosen, sowie einen möglichen Einfluss auf die abgegebene Dosis untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die untersuchten Hilfsstoffe mit Ausnahme von Wasser zu keiner manifesten Inkompatibilität führen. Die mikroskopische Untersuchung der erzeugten Partikel zeigte deutliche Unterschiede zwischen den Formulierungen. Neben der für alle untersuchten Marktformulierungen üblichen partikulären Form der Aerosolfraktion konnte in den Hilfsstoffhaltigen Formulierungen auch eine Abscheidung in Form von Hilfsstofftröpfchen gezeigt werden. Bei der Untersuchung der Auswirkung der Hilfsstoffmenge auf die aerodynamischen Eigenschaften konnte für die Formulierungen mit Glycerol, Miglyol® 812 und Macrogol 300 eine abflachende Abhängigkeitskurve für den MMAD gezeigt werden. Dem gegenüber wichen die Ergebnisse von Wasser, einer volatilen Komponente, und Povidon 30 ab. Kristallographisch wurde den aus Hilfsstoff-haltiger Formulierung erhaltenen Aerosolpartikeln die Modifikation des BDP-Monohydrats zugeordnet mit Ausnahme der aus der Basisformulierung erhaltenen, die dem Spektrum nach die BDP Anhydratform aufwiesen und der Povidon-haltigen, bei dem der Arzneistoff in einer amorphen Hilfsstoffmatrix eingebettet ist. Ausgehend von den für BDP gemachten Beobachtungen konnten Teile dieser Ergebnisse als übertragbar auf andere Wirkstoffe gezeigt werden.Abschließend wurde der Effekt der Formulierungsbestandteile auf das Freisetzungsverhalten der Aerosolpartikelfraktion untersucht. Anhand der Ergebnisse konnte für die Glycerol-haltige Formulierung, entgegen bereits publizierter Ergebnisse für Glycerol-haltige Marktformulierungen, die schnellste Freisetzung der untersuchten Hilfsstoffe gezeigte werden. Aber auch Povidon 30 in der Formulierung führt zu einer deutlich beschleunigten Freisetzung. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen zum besseren Verständnis des Einflusses von Hilfsstoffen und Formulierungsbestandteilen auf die Aerosolfraktion und Eigenschaften der erzeugen Partikel bei und sollten bei der Entwicklung von lösungs-basierten Dosieraerosolen Beachtung finden.

The aim of this study was to gain a deeper understanding of the parameters influencing aerodynamic and physico-chemical properties of particles produced by solution-based, pressurised metered dose inhalers (pMDI). The main focus was on the influence of added excipients. A comparison between marketed products containing three different glucocorticoids revealed clear differences between some of the formulations. Besides different doses, clear variations in the fine particle fraction (FPF) could be observed. Compared to the other glucocorticoids, the pMDIs containing budesonide generated a significant lower FPF. No dose-linearity could be shown for the tested products. Though the products Budiair® and Budes® N have the same dose and comparable fine particle fractions, the aerodynamic particle size of the generated particles differs clearly. A similar deviation could be shown for Sanasthmax®, resulting from the addition of glycerol as excipient. As the marketed products have a limited comparability, it was necessary to develop an own basic formulation. This formulation, using beclometasone dipropionate (BDP) as model drug, was systematically modified and analysed to get information about influencing parameters. Different nozzle diameters and ethanol concentrations were tested. Various excipients were added to the basic formulation and though their chemistry was very different, only a slight influence on the aerodynamic parameters of the resulting particles could be detected. Some of the excipients were analysed in more detail. First of all the compatibility with standard pMDI container/closure materials and a potential influence on the emitted dose was examined. None of the excipients – except for purified water – caused an incompatibility. Distinct differences could be detected upon examination of microscopic pictures of the emitted aerosol particles. Beneath the usual particulate shape as observed for all of the marketed products, a deposition of excipient droplets could be detected for the excipient-containing formulations. A study on the influence of excipients on the aerodynamic behaviour showed a non-linear dependence of the amount of excipient on the aerodynamic diameter for the formulations containing glycerol, Miglyol® 812 and Macrogol 300, while purified water, a volatile component, and Povidone 30 showed a different behaviour between MMAD and amount of excipient. The particles gained from most of the excipient-containing formulations were identified as BDP monohydrate, whereas the particles produced from the excipient-free formulation gave the BDP-anhydrate. In the particles gained from the Povidone-containing formulation the API is embedded in the amorphous matrix of the excipient. Based on the observations made for BDP, some of the results could be transferred to other APIs. Finally, the effect of excipients on the drug release from the aerosol particles was investigated. Opposite to prior publications, the tested formulations containing glycerol showed a rapid drug release. This indicates that an examination of comparable formulations is necessary to investigate the effect of single formulation components on the physicochemical and aerodynamical properties of the resulting particles. The present study gives valuable information on the influence of excipients on the spray cloud and particle properties as emitted from solution-based pressurized pMDIs and results are very helpful for formulations scientists who should consider these findings in future product development.

Cite

Citation style:

Stolte, Sven: Aerodynamische und physiko-chemische Eigenschaften der Aerosolpartikel aus lösungsbasierten Dosieraerosolen. 2012.

Rights

Use and reproduction:
No CC License (german copyright law applies)

Export