In vitro- und in vivo-Charakterisierung von Myomasp/LRRC39, einem neuen, dehnungssensitiven M-Banden-Protein und seine Bedeutung für kardiale Hypertrophie

Usinger, Philip Alexander

Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung des M-Bandenproteins Myomasp/LRRC39 im Kontext kardialer Hypertrophie. Hierzu wurde erstens die Wirkung von Myomasp/LRRC39-Überexpression und –Knockdown in neonatalen Rattenkardiomyozyten auf die Entstehung von Hypertrophie untersucht. Zweitens erfolgte die Phänotypisierung einer Myomasp/LRRC39-Knockout-Maus. Durch diese Arbeit konnte Myomasp/LRRC39 erstmals als Regulator von Hypertrophie in Kardiomyozyten in vitro identifiziert werden. Es konnte gezeigt werden, dass überexprimiertes Myomasp/LRRC39 die durch Phenylephrin induzierte Hypertrophie in neonatalen Rattenkardiomyozyten verhindern kann, während ein Myomasp/LRRC39-Knockdown diese verstärkt und selbst eine Hypertrophie induziert. Des Weiteren wurde gezeigt, dass der Calcineurin-NFAT-Signalweg durch Myomasp/LRRC39-Überexpression inhibiert und durch Myomasp/LRRC39-Knockdown induziert wird. Dies legt nahe, dass Myomasp/LRRC39 seine antihypertrophe Wirkung über den Calcineurin-NFAT-Signalweg entfaltet. Die Myomasp/LRRC39-Knockout-Maus zeigte keinen auffälligen Phänotyp: Es konnten hinsichtlich kardialer Morphologie und Funktion keine Unterschiede im Vergleich zu Wildtypen festgestellt werden. Jedoch waren die Proteine α-cardiac actin, Myomesin 1 und Myomesin 2 durch den Knockout geschlechtsabhängig beeinflusst. Dies deutet auf latente, subklinische Veränderungen in der M-Bandenarchitektur hin. Es ist zu vermuten, dass die hypertrophe Wirkung des Myomasp/LRRC39-Knockouts durch die Aktivierung antihypertropher Gegenregulationen kompensiert wird. Essentiell für das weitere Vorgehen wird sein, den Phänotyp der Myomasp/LRRC39-Knockout-Maus unter kardialer Belastung zu untersuchen sowie den genauen Mechanismus zu ermitteln, durch den Myomasp/LRRC39 mit dem Calcineurin-NFAT-Signalweg interagiert, um so die genaue Funktion von Myomasp/LRRC39 als vielversprechendem Regulator kardialer Hypertrophie zu bestimmen.

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Usinger, Philip: In vitro- und in vivo-Charakterisierung von Myomasp/LRRC39, einem neuen, dehnungssensitiven M-Banden-Protein und seine Bedeutung für kardiale Hypertrophie. 2018.

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