Studium neuer Phase II-Reaktionen von ausgewählten Arzneistoffen mithilfe von Hepatozytenkulturen und UDP-Glucuronyltransferasen

Fröhlich, Anja Kristina

Primäre Hepatozytenkulturen stellen ein geeignetes in vitro-Modell für Biotransformationsstudien und zur Aufklärung potenzieller Interaktionen von Xenobiotika dar. Im Gegensatz zu den häufig eingesetzten Leberparenchymzellen der Ratte, die jedoch große Speziesunterschiede zum Metabolismus des Menschen aufweist, gelten Hepatozyten porcinen Ursprungs als mögliche Alternative für das begrenzt verfügbare humane Lebermaterial. In dieser Arbeit wurden deshalb vergleichende Phase I- und Phase II-Studien anhand bestimmter stickstoffhaltiger Modellverbindungen in porcinen und humanen Hepatozytenkulturen sowie Studien zur Cytochrom P450-Induktion mit Schweinehepatozyten durchgeführt. Beide Spezies wiesen bezüglich der untersuchten Reaktionen große Übereinstimmungen auf. Aufgrund des Einsatzes zahlreicher N-hydroxylierter Verbindungen als Prodrugs war neben der N-reduktiven Aktivierung insbesondere die Untersuchung von Phase II-Metaboliten der Modellsubstrate Benzamidoxim (Amidoxim), N-Hydroxydebrisoquin (N-Hydroxyguanidin) und Guanoxabenz (N-Hydroxyamidinohydrazon) von großer Bedeutung. LC/MS-Studien lieferten Hinweise auf die Bildung mehrerer Konjugate sowohl in Hepatozytenkulturen als auch mit UDP-Glucuronyltransferasen. Hierbei ermöglichten synthetische Referenzsubstanzen die eindeutige Identifizierung der O-Glucuronide von N-Hydroxydebrisoquin und Benzamidoxim.

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Fröhlich, Anja: Studium neuer Phase II-Reaktionen von ausgewählten Arzneistoffen mithilfe von Hepatozytenkulturen und UDP-Glucuronyltransferasen. 2004.

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