Untersuchungen zur somatischen Hypermutation an molekular charakterisierten aggressiven B-Zell-Lymphomen

Trautmann, Heiko

Die Aktivierung von Onkogenen durch Translokationen oder somatische Mutationen trägt wesentlich zur Pathogenese von Lymphomen bei. Im Verbundprojekt „Molekulare Mechanismen maligner Lymphome“ generierte Genexpressionsprofile und molekularzytogenetische Daten ermöglichten eine Klassifizierung von 228 histologisch diagnostizierten aggressiven B-Zell-Lymphomen in molekulare Burkitt-Lymphome (mBL), non-mBL sowie eine Intermediate-Gruppe. Im Fokus dieser Arbeit stand die Mutationsanalyse der klonal rearrangierten Immunglobulinschwerkettengene (IgH) in den molekularen Gruppen, um mögliche weitere Subgruppen zu identifizieren und einen Zusammenhang zwischen somatischer Hypermutation, genetischer Instabilität und charakteristischen Gen-Translokationen in verschiedenen Stadien der B-Zell-Ontogenese herzustellen. Der Einfluss der somatischen Hypermutation auf bekannte, für die Pathogenese aggressiver Lymphome relevante Proto-Onkogene (c-MYC, BCL6, c-REL) sowie eine mögliche prognostische Bedeutung stellten eine weitere zentrale Frage dar. Die Mutationsanalyse wurde mittels eines kombinierten Verfahrens aus PCR, Denaturierender Hochleistungs-Flüssigchromatographie (dHPLC), Klonierung und Sequenzierung von DNA-Fragmenten spezifischer Genregionen der genannten IgH- sowie Proto-Onkogene durchgeführt. Innerhalb der molekularen Gruppen konnten anhand der Ergebnisse der IgH-Mutationsanalyse weitere Subgruppen unterschiedlicher Genese definiert werden. Die Gruppe der paediatrischen mBL weist trotz eines übereinstimmenden Genexpressionsprofils mit adulten mBL offensichtlich eine andere Genese auf, die vermutlich auf die Aktivierung des lymphatischen Systems durch Infektionen, Vakzine oder Autoantigene zurückzuführen ist. Die Gruppe der MYC.pos Lymphome konnte anhand des IgH-Mutationsstatus in weitere molekulare Subgruppen differenziert werden, die im Rahmen der Lymphomentstehung zu unterschiedlichen Zeitpunkten eine chromosomale Schädigung erfahren. Die Ergebnisse lassen einen sequenziellen Ablauf von Chromosomentranslokationen (primäres und sekundäres Bruchereignis) und darauf basierend verschiedene Mechanismen der malignen Transformation vermuten. Daraus ergeben sich auch wichtige Implikationen für die Prognose aggressiver Lymphome. Die Ergebnisse belegen, dass die Präsenz einer aberranten somatischen Hypermutationsmaschinerie und ihr Einfluss auf verschiedene Onkogene offensichtlich einen potenten Mechanismus für die maligne Transformation lymphatischer B-Zellen darstellt, der wahrscheinlich auch die Aktivierung bislang unbekannter Onkogene einschließt.

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Trautmann, Heiko: Untersuchungen zur somatischen Hypermutation an molekular charakterisierten aggressiven B-Zell-Lymphomen.

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