Vorkommen und funktionelle Bedeutung des Chemokinrezeptors CXCR7 in humanen astroglialen Tumoren

Hattermann, Kirsten

Das Chemokin CXCL12 und sein Rezeptor CXCR4 spielen eine wesentliche Rolle bei der Invasion, Proliferation und Metastasierung von Tumoren. Kürzlich wurde CXCR7 als neuer, alternativer Rezeptor für CXCL12 und mit geringerer Affinität für CXCL11 identifiziert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Vorkommen dieser beiden Rezeptoren und ihrer Liganden in humanen Astrozytomen und Glioblastomen und insbesondere die funktionelle Bedeutung von CXCR7 untersucht. In situ wurde CXCR7 auf tumor-assoziierten Endothel- und Mikrogliazellen und vor allem auf einem Großteil der Glioblastomzellen exprimiert. Die Expression von CXCR4 hingegen ist neben Endothel- und Mikrogliazellen auf eine kleine Subpopulation von Glioblastomzellen mit Stammzellcharakter beschränkt. CXCL12 ist häufig kolokalisiert mit CXCR7 oder CXCR4, was darauf hindeutet, dass der Ligand an seine Rezeptoren gebunden vorliegt. In Homogenaten von soliden Astrozytomen wurde ein Anstieg der CXCR7-Transkription mit steigender Malignität festgestellt. In vitro wurde CXCR7 in allen untersuchten Glioblastomzelllinien auf hohem Niveau exprimiert, während CXCR4 nur in einer von acht Glioblastomzelllinien in geringem Maß detektiert wurde. Eine Glioblastomzelllinie mit Stammzellcharakter, die unter speziellen Stammzellkultivierungsbedingungen generiert worden war, hingegen exprimierte vor allem CXCR4. Bei seruminduzierter Differenzierung wurde die CXCR4-Expression geringer, während die Expression von CXCR7 drastisch zunahm. In einer konventionellen Glioblastomzelllinie wurde die Expression von CXCR7 weder durch Zytokine und Wachstumsfaktoren noch durch Hypoxie reguliert, wohingegen eine Modulation der CXCR4-Expression unter diesen Bedingungen bekannt ist. Durch Stimulation von CXCR7-positiven, CXCR4-negativen Glioblastomzellen mit CXCL12 wurde eine transiente Phosphorylierung der Kinasen ERK 1 / 2 (extracellular signal-related kinases) hervorgerufen, die andeutet, dass dieser Rezeptor funktionell aktiv ist. Eine Aktivierung der Transkriptionsfaktoren ELK-1, ATF2, CREB oder NF-κB wurde jedoch nicht beobachtet. Während die Proliferation und Migration von Glioblastomzellen nicht beeinflusst wurden, schützte die Stimulation mit CXCL12 diese Zellen vor einer Camptothecin-induzierten Apoptose. Daher ist auf differenzierten Glioblastomzellen CXCR7, nicht jedoch CXCR4, der vorherrschende Rezeptor für CXCL12 und vermittelt Apoptoseresistenz.

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Hattermann, Kirsten: Vorkommen und funktionelle Bedeutung des Chemokinrezeptors CXCR7 in humanen astroglialen Tumoren. 2009.

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