Der Einfluss von Pankreasmyofibroblasten auf die intrinsische Chemoresistenz des Pankreaskarzinoms : epigenetische Regulation von Caspasen in der pankreatischen Gangzelllinie HPDE6C7

Koch, Dorothee

Das Pankreaskarzinom zeichnet sich durch eine ausgeprägte Resistenz gegenüber Zytostatika-induzierter Apoptose aus, welche durch Interaktionen zwischen Tumorzellen und Pankreasmyofibroblasten gefördert wird. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass Langzeit-Cokultur von Zellen der humanen pankreatischen duktalen Epithelzelllinie HPDE mit murinen Pankreasmyofibroblasten zu einer verminderten Expression von Caspasen und dem Caspase-regulierendem Transkriptionsfaktor STAT1 sowie zu einer gesteigerten Chemoresistenz der HPDE-Zellen führt. Durch Behandlung mit dem DNA-Methylierungsinhibitor 5-Azadeoxycytidin konnte die Expression der Caspasen und von STAT1 gesteigert und die Chemosensitivität erhöht werden, was auf einen erhöhten DNA-Methylierungsgrad als Ursache hindeutet. Darüberhinaus wurde in den cokultivierten HPDE-Zellen eine verstärkte Expression an DNA-Methytransferase 1 detektiert, deren Unterdrückung mittels siRNA-Transfektion zu einer Erhöhung der Caspase- und STAT1-Expression als auch zu einem chemosensitiven Phänotyp führte.

Pancreatic ductal adenocarcinoma is characterised by profound resistance for anti-cancer drug induced apoptosis contributed by continuous tumor-stroma interactions. It is shown that long-term coculture of pancreatic ductal epithelial cell line HPDE with murine pancreatic myofibroblasts leads to reduced expression of caspases and the caspase inducing factor STAT1 combined with increased chemoresistance in HPDE cells. Furthermore treatment with DNA-methylation inhibitor 5-Azadeoxycytidine enhances caspase and STAT1 expression as well as chemosensitivity, indicating a role for CpG DNA-hypermethylation in the downregulation of this apoptosis mediators. Moreover cocultured HPDE cells exhibited elevated level of DNA-Methyltransferase-1 and silencing of DNA-Methyltransferase-1 expression by siRNA increased expression of caspases and STAT1 and restored chemosensitivity.

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Koch, Dorothee: Der Einfluss von Pankreasmyofibroblasten auf die intrinsische Chemoresistenz des Pankreaskarzinoms : epigenetische Regulation von Caspasen in der pankreatischen Gangzelllinie HPDE6C7. 2009.

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