Molecular dynamics studies of the glycocalyx: carbohydrates in physiological water, and their interactions with FimH

Eriksson, Mats

Molecular binding events involving carbohydrates are responsible for information exchange between cells and control numerous biological functions, including immune responses, fertilization and defense against cancer. Understanding and controlling these binding events is of great interest for the development of future pharmaceutical and medical applications. Using classical molecular dynamics simulations of different saccharide systems in different media, together with a series of specially implemented analysis tools, we address several open questions about the chemistry behind molecular interactions taking place in the aqueous, highly ionic and carbohydrate-rich environment of eukaryotic cell surfaces. It is shown that water in the vicinity of carbohydrates is thermodynamically unfavorable compared to bulk water, and that the release of carbohydrate hydration water can provide a driving force to carbohydrate-carbohydrate and carbohydrate-protein molecular association processes. The occurrence of ion-specific interactions between saccharides and a series of biologically relevant cations is further investigated. A clear correlation between hydration properties of the cations and their respective binding affinity to saccharides can be seen. These results have implications for understanding general ion-specific phenomena taking place in all biological systems. The structural basis of mannose-specific binding of the lectin FimH is elucidated in the last section of this thesis. Key residues in FimH, responsible for the recognition of mannose-containing saccharides, are identified, and the application of these findings to the design of anti-adhesion drugs against type 1 fimbriated E. coli uropathogenic infection is discussed.

Die molekulare Bindung verschiedener chemischer Substanzen an Kohlenhydrat-Moleküle bildet die Grundlage für den Austausch von Informationen zwischen Zellen und ist an der Kontrolle einer Vielzahl von biologischen Prozessen, wie beispielsweise der Immunabwehr, der Befruchtung oder der Abwehr von Krebszellen beteiligt. Das genaue Verständnis und die Möglichkeiten zur Beeinflussung dieser Reaktionen sind von großem Interesse für die Entwicklung zukünftiger pharmazeutischer und medizinischer Anwendungen. Mittels klassischer Moleküldynamik und unter Verwendung speziell implementierter Analyse-Methoden wurden verschiedene auf eukaryotischen Zelloberflächen vorkommende Saccharid-Systeme in unterschedlichen Lösungsmittel-Umgebungen simuliert. Hierbei wurden deren Reaktionen in einer wässrigen, in einer hoch-ionischen und in einer kohlenhydratreichen Umgebung bezüglich einiger ungeklärter Fragestellungen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass für Wassermoleküle eine Position in der Nähe zu Kohlenhydrat-Molekülen im Vergleich zu einer rein wässrigen Umgebung thermodynamisch ungünstig ist, und dass deren Freisetzung eine Triebkraft zur Ausbildung von Kohlenhydrat-Kohlenhydrat und Kohlenhydrat-Protein Wechselwirkungen ist. Des Weiteren wurden die spezifischen Wechselwirkungen zwischen Kohlenhydrat-Molekülen und einer Reihe von biologisch relevanten Kationen detailliert untersucht, wodurch eine starke Korrelation zwischen den Solvatationseigenschaften der Kationen und ihren Bindungseigenschaften zu Sacchariden gezeigt werden konnte. Die erhaltenen Ergebnisse haben eine Bedeutung für das allgemeine Verständnis ionenspezifischer Phänomene in einer Vielzahl von biologischen Systemen. Im letzten Kapitel der Arbeit werden die strukturellen Zusammenhänge für die mannosespezifische Bindung des Lektins FimH analysiert. Hierbei wurden die für die Erkennung mannosehaltiger Saccharide wichtigen Aminosäuren in FimH identifiziert, und die Anwendungen dieser Entdeckungen für die Entwicklung von Anti-Adhäsionsmedikamenten gegen von E. coli Typ-1-Fimbrien-vermitteltete Infektionen des Harn-Traktes diskutiert.

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Eriksson, Mats: Molecular dynamics studies of the glycocalyx: carbohydrates in physiological water, and their interactions with FimH. 2009.

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